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Daiichi Sankyo España, S.A.U.

Daiichi Sankyo presenta el estudio ENLIVEN de fase 3 de pexidartinib, que demuestra una mejoría clínica estadísticamente significativa a través de múltiples criterios de valoración en pacientes con tumor tenosinovial de células gigantes en la reunión anua

  • ENLIVEN, el primer estudio controlado con placebo de una terapia de investigación sistémica en pacientes con tumor tenosinovial de células gigantes (TGCT, por sus siglas en inglés), reclutó pacientes en los que la cirugía se asociaría con un empeoramiento potencial de la limitación funcional o morbilidad severa
  • El pexidartinib oral redujo significativamente el tamaño del tumor (39 por ciento de la tasa de respuesta tumoral global), en comparación con ninguna respuesta tumoral en pacientes tratados con placebo
  • La TGCT es un tumor debilitante de la articulación o de la vaina del tendón - anteriormente conocido como sinovitis villonodular pigmentada (SVP) o tumor de células gigantes de la vaina del tendón (TGC-TS) para el cual no existe una terapia aprobada
  • Se observó una toxicidad hepática grave no fatal con aumento de la bilirrubina en el 4 por ciento de los 91 pacientes de ENLIVEN tratados con pexidartinib
  •  Daiichi Sankyo presentará una solicitud para un nuevo medicamento (NDA, por sus siglas en inglés) a la FDA para pexidartinib basándose en el estudio ENLIVEN como tratamiento para la TGCT asociada con morbilidad severa o limitaciones funcionales, y para la cual no se recomienda la cirugía

Madrid, 5 de junio de 2018. Daiichi Sankyo ha anunciado que el estudio ENLIVEN de fase 3 mostró una tasa de respuesta global (ORR, por sus siglas en inglés) estadísticamente significativa del 39 por ciento en la semana 25 basada en la revisión central de las exploraciones de imagen por resonancia magnética usando los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos, versión 1.1 (el objetivo primario) para los pacientes tratados con pexidartinib oral en comparación con ninguna respuesta tumoral entre los pacientes que recibieron placebo (P<0.0001). Los pacientes inscritos en el ensayo fueron aquellos con tumor tenosinovial de células gigantes (TGCT, por sus siglas en inglés) para los cuales la cirugía estaría asociada con un potencial empeoramiento de la función o morbilidad severa. Después de una mediana de seis meses de seguimiento (17 meses, el seguimiento más largo), ninguno de los pacientes en el estudio ENLIVEN había progresado. Los datos se han presentado durante una sesión de resúmenes orales en la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) de 2018 en Chicago.

"Las opciones actuales de tratamiento para la TGCT se limitan en gran medida a la cirugía para extirpar la mayor parte posible del tumor. A pesar de que la intervención quirúrgica sea óptima, la tasa de recurrencia de la TGCT difusa es alta y la enfermedad podría avanzar hasta el punto en que la cirugía ya no es una opción", explica William D. Tap, MD, investigador principal del estudio y Jefe del Servicio de Oncología Médica del Sarcoma en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center en la ciudad de Nueva York. "El pexidartinib puede ofrecer una opción de tratamiento relevante para pacientes con TGCT, que está asociado con morbilidad severa o limitaciones funcionales, y para los cuales no se recomienda cirugía".

El pexidartinib es una pequeña molécula oral de investigación que inhibe potentemente el CSF1R (receptor de factor-1 estimulante de colonias), un impulsor primario del crecimiento de células anormales en la sinovia que causan la TGCT. 

En el estudio ENLIVEN, la toxicidad hepática fue más frecuente con pexidartinib versus placebo (AST o ALT ≥X ULN: 33 por ciento, bilirrubina total ≥X ULN: 5 por ciento, N=61). Ocho pacientes interrumpieron el uso de pexidartinib debido a eventos adversos hepáticos (EA); cuatro fueron EA no mortales graves con aumento de bilirrubina, uno de los cuales duró ~7 meses. En los estudios de desarrollo sin TCGT que utilizaron pexidartinib, se observaron dos casos graves de toxicidad hepática (uno requirió un trasplante de hígado y el otro se asoció con la muerte).

Otros EA observados en ENLIVEN >10 por ciento y más comunes con pexidartinib incluyeron cambios en el color del cabello, prurito, erupción cutánea, vómitos, dolor abdominal, estreñimiento, fatiga, disgeusia, edema facial, edema periférico, edema periorbitario, disminución del apetito e hipertensión.

Las variables de evaluación de eficacia secundarias demostraron que los pacientes tratados con pexidartinib tuvieron una tasa de respuesta global (ORR) del 56 por ciento según la puntuación de volumen del tumor (TVS), en comparación con ninguna respuesta en los pacientes que recibieron placebo (p < 0,0001). Se observó una mejoría clínicamente significativa versus placebo en otras variables principales de evaluación de la eficacia secundaria, incluida la amplitud de movimiento (+15% versus +6%, p = 0,0043), la función física PROMIS (+4,1 versus -0,9, p = 0,0019) y la peor rigidez (-2,5 versus -0,3, p <0,0001).  También hubo una mejoría no significativa en la respuesta al dolor (31% versus 15%).

"Nos sentimos alentados por los resultados del estudio ENLIVEN y esperamos con interés presentar una solicitud para un nuevo medicamento (NDA, por sus siglas en inglés) a la FDA de Estados Unidos e involucrar a los reguladores europeos para la revisión del pexidartinib", indica el doctor Gideon Bollag, director ejecutivo de Plexxikon, miembro del Grupo Daiichi Sankyo.

Sobre el estudio ENLIVEN

ENLIVEN, un estudio doble ciego, aleatorizado, global multicéntrico, pivotal de fase 3, evaluó el pexidartinib en pacientes con TGCT avanzada sintomática para quienes la extirpación quirúrgica del tumor estaría asociada con una potencial limitación funcional o morbilidad severa. La primera parte del estudio, la fase doble ciego, reclutó a 120 pacientes que fueron asignados al azar (1:1) para recibir ya sea pexidartinib o placebo a 1000 mg/día durante 2 semanas; seguidos por 800 mg/día durante 22 semanas para evaluar la eficacia y seguridad del pexidartinib versus placebo. La variable principal de evaluación del estudio fue el porcentaje de pacientes que lograron una respuesta completa o parcial después de 24 semanas de tratamiento (semana 25), según lo evaluado en las resonancias magnéticas de lectura central mediante los criterios RECIST 1.1. Las variables principales de evaluación secundarias incluyeron la amplitud de movimiento, la respuesta según la puntuación del volumen tumoral, la función física PROMIS, la rigidez y las medidas de reducción del dolor.

Después de completar la primera parte del estudio, los pacientes asignados al azar a pexidartinib o a placebo fueron elegibles para participar en la segunda parte de ENLIVEN, una parte abierta a largo plazo en la que los pacientes podían continuar recibiendo o comenzar a recibir pexidartinib. En octubre de 2016, después de dos casos reportados de toxicidad hepática grave y no mortal en el estudio ENLIVEN, el comité de monitorización de datos (DMC, por sus siglas en inglés) recomendó que los pacientes que recibieron placebo en la primera parte del estudio ya no deberían ser elegibles para comenzar con pexidartinib en la segunda parte del estudio.  Un total de 120 pacientes que se inscribieron antes de la recomendación del DMC continuaron con el estudio de acuerdo con el protocolo revisado.

Sobre TGCT (PVNS/GCT-TS)

El tumor tenosinovial de células gigantes (TGCT, por sus siglas en inglés), previamente conocido como sinovitis villonodular pigmentada (PVNS, por sus siglas en inglés) o tumor de células gigantes de la vaina del tendón (GCT-TS, por sus siglas en inglés), es un tumor poco frecuente, por lo general no canceroso, que afecta las articulaciones revestidas de sinovia, las bursas y las vainas de los tendones, lo que produce hinchazón, dolor, rigidez y reducción de la movilidad en la articulación o extremidad afectada.1,2 Se ha estimado que la incidencia de la TGCT es de 11 a 50 casos por millón, basándose en estudios de tres países.3-5 Los pacientes son comúnmente diagnosticados entre los 20 y 50 años, y dependiendo del tipo de TGCT, las mujeres pueden ser hasta dos veces más propensas a desarrollar un tumor que los hombres.6,7

El tratamiento primario de la TGCT incluye cirugía para extirpar el tumor. Sin embargo, en pacientes con una forma difusa en la que el tumor puede envolver hueso, tendones, ligamentos y otras partes de la articulación, es más difícil de extirpar y puede requerir múltiples cirugías o reemplazo de la articulación, avanzando eventualmente al punto en el que la resección quirúrgica ya no es una opción y se puede considerar la amputación. Se estima que la tasa de recurrencia de la TGCT difusa puede ser del 20 al 55 por ciento.8 

Sobre Pexidartinib

El pexidartinib es una molécula pequeña oral novedosa en investigación que inhibe potentemente el CSF1R (receptor de factor-1 estimulante de colonias), que es el principal impulsor del crecimiento de células anormales en la sinovia que causan la TGCT. El pexidartinib también inhibe el c-kit y FLT3-ITD. El pexidartinib fue descubierto por Plexxikon Inc, el centro de investigación y desarrollo de pequeñas estructuras moleculares de Daiichi Sankyo.

El pexidartinib ha recibido la designación de Breakthrough Therapy para el tratamiento de pacientes con sinovitis villonodular pigmentada (SVP) o tumor de células gigantes de la vaina tendinosa (TCG-TS), en los que la resección quirúrgica puede empeorar potencialmente la limitación funcional o la morbilidad grave y la designación de fármaco huérfano para SVP/CTC-TS por la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos (FDA). Pexidartinib también ha recibido la designación de huérfano de la Comisión Europea para el tratamiento de la TGCT. El pexidartinib no está aprobado por la FDA ni por ningún otro organismo regulador en todo el mundo como tratamiento para ninguna indicación. No se ha establecido la seguridad y la eficacia.

Sobre Daiichi Sankyo Cancer Enterprise

La misión de Daiichi Sankyo Cancer Enterprise es aprovechar nuestra ciencia innovadora de clase mundial e ir más allá del pensamiento tradicional para crear tratamientos significativos para los pacientes con cáncer. Estamos dedicados a transformar la ciencia en valor para los pacientes, y este sentido de obligación informa todo lo que hacemos. Anclados en tres pilares, entre los que se incluyen nuestra franquicia de fármacos inmuno-conjugados en investigación, nuestra franquicia de leucemia mieloide aguda y nuestra ciencia de vanguardia, nuestro objetivo es ofrecer siete nuevas entidades moleculares distintas durante ocho años entre 2018 y 2025. Nuestros potentes motores de investigación incluyen dos laboratorios de biología/inmuno-oncología y moléculas pequeñas en Japón, y Plexxikon Inc, nuestro centro de I+D guiado por la estructura de moléculas pequeñas en Berkeley, California. Los compuestos en el desarrollo de la etapa central incluyen: DS-8201, un medicamento inmuno-conjugado (ADC) para cáncer de mama, gástrico y otros cánceres que expresan HER2; quizartinib, un inhibidor selectivo oral de FLT3, para leucemia mieloide aguda (LMA) recientemente diagnosticada y recidivante/refractaria con mutaciones de FLT3-ITD; y pexidartinib, un inhibidor oral de CSF1R, para tumor tenosinovial de células gigantes (TGCT). Para más información, por favor visite:

www.DSCancerEnterprise.com.

Sobre Daiichi Sankyo

El grupo Daiichi Sankyo se dedica a la creación y suministro de productos farmacéuticos innovadores para satisfacer las necesidades médicas diversificadas e insatisfechas de los pacientes, tanto en mercados maduros como emergentes. Con más de 100 años de experiencia científica y presencia en más de 20 países, Daiichi Sankyo y sus 15.000 empleados en todo el mundo se basan en un rico legado de innovación y en una sólida cartera de nuevos y prometedores medicamentos para ayudar a la gente. Además de una sólida cartera de medicamentos para la hipertensión y los trastornos trombóticos, bajo la Visión 2025 del Grupo de convertirse en un "Innovador Farmacéutico Global con Ventaja Competitiva en Oncología", la investigación y el desarrollo de Daiichi Sankyo se centra principalmente en el desarrollo de nuevas terapias en oncología, incluida la inmuno-oncología, con un enfoque adicional en nuevas áreas de horizonte, tales como el control del dolor, las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades cardiovasculares y renales, y otras enfermedades raras. Para más información, por favor visite:: www.daiichisankyo.es

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Carlos Mateos/ Guiomar López

COM Salud

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Referencias:

  1. de Saint Aubain, et al. WHO. 2015;p1/par1

  2. Rao AS, et al. J Bone Joint Surg AM. 1984;66(1):76-94.

  3. Myers BW, et al. Medicine (Baltimore). 1980;59(3):223-238.

  4. Mastboom MJL, et al. (2017a). Acta Orthopaedica 88(6):688-694.

  5. Ehrenstein V, et al. (2017). J Rheumatol 44(10):1476-1483.

  6. Verspoor FGM, et al. Future Oncol. 2013;10:1515-1531.

  7. Ravi V, et al. Curr Opin Oncol. 2011;23:361-366.

  8. Verspoor, F. G., I. C. van der Geest, et al. (2013). "Pigmented villonodular synovitis: current concepts about diagnosis and management." Future Oncol 9(10):1515-1531.