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Patritumab deruxtecán continúa mostrando una actividad clínica prometedora en pacientes con determinados subtipos de cáncer de mama o pulmón metastásicos

  • Presentados en una sesión oral en ASCO los datos de un ensayo clínico de fase I/II en pacientes con diferentes subtipos de cáncer de mama metastásico con expresión de HER3
  • También se han destacado por primera vez en una sesión de pósteres los datos de fase I de la cohorte de pacientes con CPNM metastásico sin mutaciones de EGFR  


Tokyo, Múnich y Basking Ridge, NJ – 3 de junio de 2022 – Los nuevos datos de patritumab deruxtecán (HER3-DXd) de Daiichi Sankyo mostraron respuestas clínicamente significativas y duraderas en dos ensayos clínicos en fases iniciales en pacientes con cáncer de mama metastásico con expresión de HER3 o cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado sin mutaciones activadoras de EGFR. Estos datos se presentarán durante una sesión oral (Abstract #1002) y de pósteres (Abstract #9017) en el congreso anual de la American Society of Clinical Oncology (#ASCO22).

Este anticuerpo conjugado (ADC) dirigido a HER3, que ha sido descubierto y está siendo desarrollado por Daiichi Sankyo, tiene el potencial de ser el primero de su clase.

Los cánceres de mama y pulmón avanzados son dos de las principales causas de mortalidad relacionada con cáncer en EE. UU. y sus tasas de supervivencia a cinco años son del 30 y el 7%, respectivamente1,2. Son necesarios nuevos enfoques terapéuticos para mejorar los resultados clínicos de estos dos tipos de cáncer y HER3 es una diana prometedora para el desarrollo terapéutico, puesto que está asociada con una mayor incidencia de metástasis, reducción de la supervivencia y resistencia a los estándares de tratamiento3,4.

“Los resultados de estos dos estudios en pacientes con determinados subtipos de cáncer de mama y pulmón corroboran aún más el potencial de la tecnología de anticuerpos conjugados DXd de Daiichi Sankyo en diferentes tipos de cáncer”, afirma Gilles Gallant, BPharm, PhD, FOPQ, Senior Vice President, Global Head, Oncology Development, Oncology R&D de Daiichi Sankyo. “Estos datos refuerzan también potencial de usar de un ADC dirigido específicamente a HER3 para superar la resistencia al tratamiento de referencia en pacientes con cáncer de mama metastásico con expresión de HER3, así como en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico sin mutaciones de EGFR, que pretendemos seguir investigando en ensayos clínicos adicionales” .

Resultados en cáncer de mama metastásico con expresión de HER3

Los resultados de un pooled análisis (análisis combinado) del primer ensayo clínico de fase I/II en humanos, de tres partes, en el que se evalúa este ADC (n=182), mostraron respuestas clínicamente significativas y duraderas tras una mediana de seguimiento de 31,9 meses (rango, 15-56) en pacientes con tres subtipos diferentes de cáncer de mama metastásico con expresión de HER3, que incluyen cáncer de mama RH positivo/HER2 negativo, triple negativo y HER2 positivo.  Las respuestas se observaron en diferentes niveles de expresión de HER3.

Se observó una tasa de respuesta objetiva (TRO) del 30,1% (IC 95%: 21,8-39,4) con este ADC en una cohorte de 113 pacientes con cáncer de mama metastásico con expresión alta y baja de HER3, RH positivo/HER2 negativo, por un comité ciego de revisión central independiente (BICR, por sus siglas en inglés). Se observaron respuestas parciales (RP) en el 30,1% de los pacientes y estabilización de la enfermedad en el 50,4%. La mediana de duración de la respuesta (DR) no se había alcanzado todavía a los 7,2 meses (IC 95%: 5,3-NE). La mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) fue de 7,4 meses (IC 95%: 4,7-8,4) y la mediana de supervivencia global (SG) de 14,6 meses (IC 95%: 11,3-19,5).

En la cohorte de 53 pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo (CMTN) con expresión alta de HER3, se observó una TRO del 22,6% (IC 95%: 12,3-36,2) con este ADC en 53 pacientes, evaluada mediante BICR. Se observaron RP en el 22,6% de los pacientes y estabilización de la enfermedad en el 56,6%. La mediana de duración de la respuesta fue de 5,9 meses (IC 95%: 3,0-8,4). La mediana de SLP fue de 5,5 meses (IC 95%: 3,9-6,8) y la correspondiente a la SG de 14,6 meses (IC 95%: 11,2-17,2).

Se observó una TRO del 42,9% (IC 95%: 17,7-71,1) con este ADC en una cohorte de 14 pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo con expresión alta de HER3, evaluada mediante BICR. Se observaron RP en el 42,9% de los pacientes y estabilización de la enfermedad en el 50%. La mediana de DR fue de 8,3 meses (IC 95%: 2,8-26,4). La mediana de SLP fue de 11,0 meses (IC 95%: 4,4-16,4) y la correspondiente a la SG no se había alcanzado todavía a los 19,5 meses (IC 95%: 12,2-NE).

"Sigue existiendo una importante necesidad no cubierta en lo que respecta al tratamiento de las personas con cáncer de mama metastásico y es necesario seguir investigando nuevas estrategias terapéuticas innovadoras", manifestó el Dr. Ian E. Krop, MD, PhD, Chief Clinical Research Officer, Associate Cancer Center Director for Clinical Research, Yale Cancer Center. “Los resultados de este estudio muestran que este ADC produce reducciones clínicamente significativas del tamaño del tumor en la mayoría de los pacientes y está justificado realizar estudios adicionales para evaluar de forma más exhaustiva la eficacia y la seguridad de este anticuerpo conjugado dirigido a HER3 en pacientes con cáncer de mama HR positivo/HER2 negativo, HER2 positivo y triple negativo.”

Se realizó un pooled análisis de la seguridad en todos los pacientes  incluidos en el estudio (n=182). Los acontecimientos adversos relacionados con la discontinuación del tratamiento fueron del 9,9%. Se produjeron acontecimientos adversos durante el tratamiento (AAOT) relacionados con el fármaco de grado ≥ 3 en 120 pacientes (65,9%), que incluyeron disminución del recuento de neutrófilos, plaquetas y leucocitos, anemia, alanina aminotransferasa elevada, aspartato aminotransferasa elevada, pérdida de apetito, náuseas, fatiga, diarrea, malestar, estomatitis y vómitos. En total, 12 pacientes (6,6%) presentaron enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis confirmada relacionada con el tratamiento, que fue determinada por un comité de adjudicación independiente. La mayoría de los episodios de EPI fueron de bajo grado, con tres episodios (1,6%) de grado 1 y cinco (2,7%) de grado 2. Hubo tres episodios de grado 3 (1,6%) y uno de grado 5 (muerte, 0,5%).

Los pacientes muy pretratados en el contexto de la enfermedad metastásica y los que presentaban cáncer de mama metastásico RH positivo/HER2 negativo habían recibido una mediana de seis (rango, 2-13) líneas de tratamiento previas; los pacientes con CMTN metastásico habían recibido una mediana de dos (rango, 1-13) tratamientos previos, mientras que los pacientes con cáncer de mama HER2 positivo habían recibido una mediana de 5,5 (rango, 2-11) tratamientos previos.  La mediana de duración del tratamiento fue de 5,9 meses (rango, 0,7-30,6). Hasta la fecha de corte de datos del 16 de agosto de 2021, cuatro pacientes continuaban recibiendo tratamiento con este ADC.

Resumen de los resultados del ensayo clínico de fase I/II en cáncer de mama con expresión de HER3
 

 

Variables de eficacia

HR positivo/

HER2 negativo

Expresión alta y baja de HER3

n=113

CMTN

Expresión alta de HER3

n=53

HER2 positivo

Expresión alta de HER3

n=14

TRO confirmada (%) (IC 95%)i

30,1% (21,8-39,4)

22,6% (12,3-36,2)

42,9% (17,7-71,1)

     RP, % (n)

30,1% (34)

22,6% (12)

42,9% (6)

     EE, % (n)

50,4% (57)

56,6% (30)

50,0% (7)

     PE, %(n)

11,5% (13)

17,0% (9)

7,1% (1)

     NE, % (n)

8,0% (9)

3,8% (2)

0% (0)

DR, mediana (meses) (IC 95%)

7,2 meses (5,3-NE)

5,9 meses (3,0-8,4)

8,3 meses (2,8-26,4)

SLP, mediana (meses)

(IC 95%)

7,4 meses (4,7-8,4)

5,5 meses (3,9-6,8)

11,0 meses (4,4-16,4)

Tasa SLP a 6 meses (%) (IC 95%)

53,5% (43,4-62,6)

38,2% (24,2-52,0)

51,6% (22,1-74,8)

SG, mediana (meses) (IC 95%)

14,6  meses (11,3-19,5)

14,6 meses (11,2-17,2)

19,5 meses (12,2-NE)

BICR, blinded independent central review (revisión central ciega independiente); DR, duración de la respuesta; HER, receptor del factor de crecimiento epidérmico humano; HR, receptores hormonales; NE, no evaluable; TRO, tasa de respuesta objetiva; SG, supervivencia global; PE, progresión de la enfermedad; SLP, supervivencia libre de progresión; RP, respuesta parcial; RECIST, Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (Criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos); EE, estabilización de la enfermedad; CMTN, cáncer de mama triple negativo i Intervalo de confianza binomial exacto del 5% (según el método de Clopper-Pearson).


Resultados en CPNM sin mutaciones activadoras de EGFR comunes

Los primeros resultados preliminares de una de las cohortes de un ensayo clínico de fase I en curso mostraron respuestas duraderas con este ADC tras una mediana de seguimiento de 19,7 meses (rango, 13,8-29,2) en pacientes con CPNM avanzado o metastásico sin mutaciones de EFGR comunes (EX19del, L858R, L861Q o G719X).

Se observó una TRO del 28,6% (IC 95%: 11,3-52,2) con este ADC en 21 pacientes con CPNM avanzado o metastásico con mutaciones accionables de EGFR identificadas, evaluada mediante BICR. Se observaron 6 RP y 10 casos de estabilización de la enfermedad en estos pacientes. Se observó una tasa de control de la enfermedad (TCE) del 76,2% (IC 95%: 52,8-91,8) y la mediana de DR no se había alcanzado todavía a los 9,4 meses (IC 95%: 4,2-NE). La mediana de SLP era de 10,8 meses (IC 95%: 2,8-16,0). Se observaron respuestas con este ADC en pacientes que presentaban diversos tipos de mutaciones accionables, incluyendo mutaciones de KRAS/NRAS, fusiones de los genes ALK y ROS1 y la inserción en el exón 20 de EGFR (EGFR Ex20ins), entre otras.

En los pacientes con CPNM sin mutaciones accionables se observó una TRO del 26,9% (IC 95%: 11,6-47,8) con este ADC en 26 pacientes, evaluada mediante BICR. Se observó una respuesta completa (RC), seis RP y 12 casos de estabilización de la enfermedad. La mediana de DR fue de 9,6 meses (IC 95%: 1,6-NE) y la TCE, del 73,1% (IC 95%: 52,2-88,4), “A semejanza de los resultados notificados previamente en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutaciones de EGFR, este ADC muestra respuestas duraderas prometedoras en pacientes muy pretratados con cáncer de pulmón no microcítico avanzado, con o sin mutaciones accionables”, manifestó el Dr. Conor E. Steuer, M.D., Assistant Professor, Department of Hematology and Medical Oncology, Emory University School of Medicine. “Esto justifica realizar más investigaciones para confirmar que el abordaje terapéutico de HER3 es una estrategia eficaz para superar las resistencias al tratamiento previo que adquieren  estos pacientes”.

La seguridad de este ADC observada en esta cohorte fue concordante con la evidenciada previamente en pacientes con CPNM con mutaciones de EGFR. Se observaron AAOT relacionados con el fármaco de grado ≥ 3 en 24 pacientes (51,1%), que incluyeron neutropenia, fatiga, trombocitopenia, hipopotasemia, anemia, leucopenia y neumonía. Cinco pacientes (10,6%) presentaron EPI relacionada con el tratamiento confirmada, determinada por un comité de adjudicación independiente. La mayoría de estos episodios de EPI fueron de grado bajo: uno de ellos fue de grado 1 (2,1%) y cuatro de grado 2 (8,5%). A fecha de corte de datos el 28 de enero, cinco pacientes (10,6%) permanecían en tratamiento con este ADC.

Acerca del estudio de fase I/II en cáncer de mama

En el estudio de fase I/II global, abierto, de tres partes, se está evaluando la seguridad y la eficacia de este ADC en pacientes con cáncer de mama metastásico avanzado/no resecable con expresión de HER3, refractarios o con intolerancia al tratamiento estándar o para los cuales no se dispone de un tratamiento estándar.

En la parte de escalada de dosis del estudio se evaluó la seguridad y la tolerabilidad de dosis ascendentes de este ADC para determinar la dosis máxima tolerada. En la parte de búsqueda de dosis del estudio se evaluó la seguridad y la eficacia del anticuerpo conjugado en los niveles de dosis seleccionados para determinar la dosis recomendada para la expansión. Los pacientes de las partes de escalada de dosis y búsqueda de dosis del estudio debían haber recibido seis o menos regímenes de quimioterapia previos, de los cuales al menos dos debían haberse administrado para el tratamiento de la enfermedad metastásica avanzada/no resecable,  y al menos uno debía haber incluido un taxano administrado en el contexto neoadyuvante, adyuvante o de la enfermedad avanzada.

En la parte de la fase II del estudio se está evaluando la seguridad y la eficacia de este ADC con la dosis recomendada para la expansión, en cuatro cohortes diferentes de pacientes con cáncer de mama metastásico avanzado/no resecable con expresión de HER3 y HER2 negativo, incluyendo cáncer de mama HR positivo y triple negativo. Para más información, visite ClinicalTrials.gov.

Acerca del estudio de fase I en cáncer de pulmón no microcítico

En el estudio de fase I global, multicéntrico, abierto, de dos partes, se está evaluando este ADC en pacientes con CPNM metastásico o no resecable tratados previamente.

En la parte de escalada de dosis del estudio se evaluaron pacientes con CPNM con mutaciones de EGFR, que habían manifestado progresión de la enfermedad con osimertinib o eran T790M negativos tras la progresión con erlotinib, gefitinib o afatinib. El objetivo principal de esta parte del estudio fue evaluar la seguridad y la tolerabilidad de este ADC y determinar la dosis recomendada para la parte de expansión (DRE).

En la parte de expansión de dosis del estudio se está evaluando este ADC con la DRE (5,6 mg/kg cada tres semanas) en tres cohortes. La cohorte 1 incluye pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones de EGFR que han manifestado progresión de la enfermedad después de recibir uno o más TKI EGFR y uno o más regímenes de quimioterapia con derivados de platino. La cohorte 2 incluye pacientes con CPNM epidermoide o no epidermoide, sin mutaciones activadoras de EGFR tras quimioterapia con derivados de platino y de tratamiento con anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1. La cohorte 3 incluye pacientes con CPNM de cualquier histología diferente a cáncer de pulmón microcítico y no microcítico combinados, con mutaciones activadoras de EGFR; los pacientes de la cohorte 3 son asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir la pauta de la DRE de 5,6 mg/kg (cohorte 3a) o una pauta de escalada de dosis ascendentes de este ADC (Cohorte 3b).

El objetivo principal de la parte de expansión de dosis del estudio es evaluar la eficacia de este ADC basándose en la tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada, determinada mediante una revisión central ciega independiente. Los objetivos secundarios del estudio incluyen la TRO evaluada por el investigador, la seguridad y la farmacocinética. En este estudio se incluyeron pacientes en diversos centros de Asia, Europa y Norteamérica. Para más información, visite ClinicalTrials.gov.

Acerca del cáncer de mama y el cáncer de pulmón no microcítico

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más frecuente y una de las principales causas de mortalidad relacionada con cáncer en todo el mundo5. En 2020 se diagnosticaron más de dos millones de casos de cáncer de mama y 685.000 muertes por este tipo de cáncer en todo el mundo. La tasa de supervivencia a cinco años del cáncer de mama metastásico en EE. UU. es del 30%1.

El cáncer de pulmón es el segundo tipo de cáncer más frecuente y la causa principal de mortalidad relacionada con cáncer en todo el mundo8. En 2020 se diagnosticaron más de 2,2 millones de casos de cáncer de pulmón y unos 1,8 millones de muertes por este tipo de cáncer en todo el mundo8. El CPNM representa aproximadamente el 84% de todos los cánceres de pulmón10. Aproximadamente la mitad de los casos de CPNM se diagnostican cuando la enfermedad se encuentra en un estadio avanzado, por lo que los pacientes presentan generalmente un pronóstico desfavorable con peores resultados después de cada línea de tratamiento posterior11,12,13 La tasa de supervivencia a cinco años del cáncer de pulmón metastásico en EE. UU. es del 7%2.

Acerca de HER3

HER3 es un miembro de la familia de EGFR perteneciente a los receptores de tirosina quinasa, que están asociados con proliferación celular aberrante y con la supervivencia celular3. Aproximadamente el 83% de todos los tumores de CPNM y entre el 50 y el 70% de los tumores de mama expresan la proteína HER3, que puede estar asociada a una mayor incidencia de metástasis y reducción de la supervivencia16.  Actualmente no hay ninguna terapia dirigida a HER3 aprobada para ningún tipo de cáncer.

Acerca de este ADC

Este ADC es uno de los tres principales ADC DXd del pipeline de oncología de Daiichi Sankyo. Diseñado utilizando la tecnología DXd para ADC patentada de Daiichi Sankyo, este ADC está compuesto por un anticuerpo monoclonal IgG1 anti-HER3 totalmente humano, unido a un inhibidor de la topoisomerasa I que actúa como carga (un derivado de exatecán, DXd) mediante un enlazador escindible formado por tetrapéptidos.

Este ADC se está evaluando actualmente tanto en monoterapia como en combinación con otras terapias antineoplásicas. El programa de desarrollo clínico incluye los siguientes estudios: HERTHENA-Lung01, un ensayo clínico de fase II en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutaciones de EGFR, tratados previamente con un TKI y quimioterapia con derivados de platino; un estudio de fase I/II en cáncer de mama metastásico con expresión de HER3; un estudio de fase I en combinación con osimertinib en CPNM localmente avanzado/metastásico con mutaciones de EGFR; y un estudio de fase I en pacientes con CPNM metastásico o no resecable tratados previamente.

En diciembre de 2021, este ADC recibió la Designación de Terapia Innovadora por la FDA para el tratamiento de las personas con CPNM avanzado con mutaciones EGFR, tratados previamente con un TKI  de tercera generación y terapias con derivados de platino.

Este ADC es un agente en investigación que no ha sido aprobado todavía para ninguna indicación en ningún país. No se ha establecido la seguridad y la eficacia.

Sobre Daiichi Sankyo

Daiichi Sankyo se dedica a la creación de nuevas modalidades y medicamentos innovadores aprovechando nuestra ciencia de más alto nivel y tecnología para nuestro propósito "contribuir a la mejora de la calidad de vida en todo el mundo". Además de nuestra cartera actual de medicamentos para el cáncer y las enfermedades cardiovasculares, Daiichi Sankyo se centra principalmente en el desarrollo de terapias novedosas para personas con cáncer y otras enfermedades con grandes necesidades médicas no cubiertas. Con más de 100 años de experiencia científica y presencia en más de 20 países, Daiichi Sankyo y sus 16.000 empleados en todo el mundo se basan en un rico legado de innovación para hacer realidad nuestra Visión 2030 y convertirnos en una “Compañía Farmacéutica Innovadora Global que contribuye al Desarrollo Sostenible de la Sociedad”. Para obtener más información: www.daiichi-sankyo.es / Twitter: @DaiichiSankyoES / LinkedIn: @Daiichi Sankyo España

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