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ENHERTU® aprobado en EE.UU para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que han recibido dos o más terapias anti-HER2 previas

  • Aprobación acelerada de ENHERTU® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) de Daiichi Sankyo y AstraZeneca, basada en los resultados del estudio pivotal DESTINY-Breast01 que mostró respuestas clínicamente significativas y duraderas  

Madrid (26 diciembre, 2019) – Daiichi Sankyo Company, Limited (en adelante, Daiichi Sankyo) y AstraZeneca anunciaron hoy que la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado ENHERTU® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki), un medicamento inmunoconjugado (ADC) dirigido a HER2, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que han recibido dos o más terapias anti-HER2 previas en el entorno de la enfermedad metastásica. Esta indicación ha recibido la aprobación acelerada basándose en la tasa de respuesta tumoral y la duración de la respuesta. Las posteriores aprobaciones de esta indicación pueden estar supeditadas a la verificación y descripción del beneficio clínico en un estudio confirmatorio. 

“Una vez que las pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo manifiestan progresión de la enfermedad tras recibir un mínimo de dos terapias dirigidas a HER2 en el entorno de la enfermedad metastásica, las opciones de tratamiento son limitadas,” manifestó Shanu Modi, MD, Breast Medical Oncologist, Memorial Sloan Kettering Cancer Center. “ENHERTU tiene el potencial de convertirse en un nuevo tratamiento de referencia.”  

La aprobación de la FDA está basada en los resultados del estudio DESTINY-Breast01, un ensayo clínico pivotal de fase II de un solo grupo, de ENHERTU (5,4 mg/kg) en monoterapia en 184 mujeres con cáncer de mama metastásico HER2 positivo. Los resultados del estudio mostraron una tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada del 60,3% (n=111; IC 95%: 52,9-67,4), que incluye una tasa de respuesta completa del 4,3% (n=8) y de respuesta parcial del 56,0% (n=103).i Hasta el 1 de agosto de 2019, la mediana de duración de la respuesta era de 14,8 meses (IC 95%: 13,8-16,9) y la correspondiente a la supervivencia libre de progresión era de 16,4 meses (IC 95%: 12,7-NE), basándose en una mediana de duración del seguimiento de 11,1 meses. Los datos del estudio DESTINY-Breast01 se presentaron recientemente en el Simposio sobre Cáncer de Mama de San Antonio (SABCS) y se publicaron online en The New England Journal of Medicine.ii 

ENHERTU ha sido aprobado con una advertencia específica (Boxed WARNING) para la enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis y toxicidad embriofetal. La seguridad de ENHERTU se ha evaluado en un análisis combinado de 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que habían recibido al menos una dosis de ENHERTU (5,4 mg/kg) en el estudio DESTINY-Breast01 y en un estudio de fase I. Se observó EPI en el 9% de las pacientes. La EPI y/o la neumonitis tuvieron desenlace fatal en 6 pacientes (2,6%)- dos muertes ya reportadas en el ensayo de fase 1 y cuatro muertes ya reportadas en el ensayo DESTINY-Breast01. Los pacientes y los médicos deben ser conscientes de la EPI/neumonitis y los pacientes deben ser monitorizados activamente para detectar signos y síntomas potenciales. Si se identifica una enfermedad pulmonar intersticial o una neumonitis, debe ser manejada de acuerdo con la información de prescripción aprobada por la FDA en los Estados Unidos. El manejo puede requerir la modificación de la dosis o la discontinuación del tratamiento y el tratamiento con esteroides. ENHERTU puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥20%) fueron náuseas, cansancio, vómitos, alopecia, estreñimiento, disminución del apetito, anemia, neutropenia, diarrea, leucopenia, tos y trombocitopenia.  

Las pacientes incluidas en el estudio DESTINY-Breast01 habían recibido una mediana de cinco regímenes de tratamiento previos (rango: 2 -17) en el entorno de la enfermedad localmente avanzada/metastásica. Todas las pacientes habían recibido previamente trastuzumab, ado-trastuzumab emtansina y el 66%, pertuzumab.  

La aprobación de ENHERTU subraya que este medicamento inmunoconjugado dirigido específicamente al anticuerpo HER2 está cumpliendo con su intención de establecer un nuevo e importante tratamiento para pacientes con cáncer de mama metastásico positivo para HER2” manifestó Antoine Yver, MD, MSc, Executive Vice President and Global Head, Oncology R&D, Daiichi Sankyo. “Desde que iniciamos nuestro programa de ensayos clínicos hace cuatro años, nos hemos centrado en la oportunidad de transformar el panorama de tratamiento para las pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo y nos sentimos extremadamente orgullosos de que ENHERTU haya llegado tan pronto a las pacientes de EE.UU., puesto que representa uno de los agentes biológicos que ha sido desarrollado de manera más rápida en oncología.”  

“ENHERTU ha demostrado excelentes resultados en esta población de pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo, la mayoría de las cuales responden al tratamiento con una mediana de la duración de la respuesta que excede de 14 meses,” manifestó José Baselga, MD, PhD, Executive Vice President, Oncology R&D, AstraZeneca.  “Con esta primera aprobación, estamos orgullosos de llevar ENHERTU a pacientes en las que existe una importante necesidad médica no cubierta y deseamos investigar aún más su potencial en contextos adicionales.”  

ENHERTU estará disponible bajo prescripción médica en EE. UU en las próximas semanas. Daiichi Sankyo y AstraZeneca se comprometen a garantizar que las pacientes de EE.UU. a las que se les prescribe ENHERTU puedan tener acceso al medicamento y recibir la financiación necesaria. Para obtener información para proveedores y pacientes, así como sobre el reembolso y la distribución de ENHERTU en EE. UU., se puede consultar la página web www.ENHERTU4U.com o llamar al 1-833-ENHERTU (1-833-364-3788). 

Visite www.ENHERTU.com para consultar la Ficha técnica completa, incluida la advertencia específica y la guía de medicación. 

Información de seguridad importante 

Indicación  

ENHERTU está compuesto por un anticuerpo dirigido a HER2 conjugado con un inhibidor de la topoisomerasa y está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2-positivo que han recibido dos o más terapias anti-HER2 previas en el entorno de la enfermedad metastásica.  

Esta indicación ha recibido la aprobación acelerada basándose en la tasa de respuesta y la duración de la respuesta. Las posteriores aprobaciones de esta indicación pueden estar supeditadas a la verificación y descripción del beneficio clínico en un estudio confirmatorio. 

ADVERTENCIA: ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL y TOXICIDAD EMBRIOFETAL  

  • Se ha notificado enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y neumonitis, incluidos casos de desenlace fatal, con el uso de ENHERTU. Se deben vigilar e investigar de inmediato los signos y síntomas, incluyendo tos, disnea, fiebre y otros síntomas respiratorios nuevos o progresivos. La administración de ENHERTU se suspenderá permanentemente en todas las pacientes que presenten EPI/neumonitis de grado ≥ 2.  Se debe advertir a las pacientes de este riesgo y de la necesidad de notificar los síntomas de inmediato 

  • La exposición a ENHERTU durante el embarazo puede causar daño embriofetal. Se debe advertir a las pacientes de estos riesgos y de la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces. 

Contraindicaciones 
Ninguna. 

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 
Enfermedad pulmonar intersticial/Neumonitis  
Existe la posibilidad de que las pacientes tratadas con ENHERTU desarrollen enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluyendo neumonitis, que puede ser grave, con riesgo para la vida o mortal. En los estudios clínicos, de las 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo tratadas con ENHERTU, el 9% manifestaron EPI. La EPI y/o neumonitis tuvieron desenlace fatal en el 2,6% de las pacientes tratadas con ENHERTU. La mediana del tiempo hasta el comienzo del primer episodio fue de 4,1 meses (rango: 1,2 a 8,3). 

Se debe advertir a las pacientes que notifiquen inmediatamente los siguientes síntomas: tos, disnea, fiebre y/o cualquier otro síntoma respiratorio nuevo o progresivo. Se controlará a las pacientes para detectar signos y síntomas de EPI e investigar de inmediato si hay evidencia de EPI. Si se sospecha EPI, evaluar a las pacientes mediante estudios radiológicos. Considerar la consulta con un neumólogo. En caso de EPI/neumonitis asintomática (grado 1), interrumpir la administración de ENHERTU hasta que remita a grado 0; después, si se resuelve en el transcurso de ≤28 días desde la fecha de comienzo, mantener la dosis. Si se resuelve en >28 días a partir de la fecha del comienzo, reducir la dosis un nivel. Considerar un tratamiento con corticosteroides (p.ej., ≥0,5 mg/kg de prednisolona o equivalente) en cuanto exista sospecha de EPI/neumonitis. En caso de EPI/neumonitis sintomática (grado ≥ 2), suspender permanentemente la administración de ENHERTU. Instaurar de inmediato un tratamiento con corticosteroides (p. ej., ≥1 mg/kg de prednisolona o equivalente) tan pronto se sospeche EPI/neumonitis. Cuando se observe mejoría, reducir gradualmente la dosis de corticosteroides (p. ej., durante 4 semanas).  

Neutropenia 

Las pacientes tratadas con ENHERTU pueden presentar neutropenia grave, incluyendo neutropenia febril. En las 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que recibieron ENHERTU, se notificó una disminución del recuento de neutrófilos en el 30% de las pacientes, que fue de grado 3 o 4 en el 16% de los casos. La mediana del tiempo hasta el comienzo del primer episodio fue de 1,4 meses (rango: 0,3 a 18,2). Se notificó neutropenia febril en el 1,7% de las pacientes. 

Se realizará un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento con ENHERTU y también antes de administrar cada dosis y cuando esté indicado clínicamente. En función de la gravedad de la neutropenia, puede que sea necesario interrumpir la administración de ENHERTU o reducir la dosis. En caso de neutropenia de grado 3 (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] <1,0 a 0,5 x 109/l) interrumpir la administración de ENHERTU hasta que remita a grado ≤ 2, después mantener la dosis. Para la neutropenia de grado 4 (RAN <0,5 x 109/l) interrumpir la administración de ENHERTU hasta que remita a grado ≤ 2. Reducir la dosis un nivel. En caso de neutropenia febril (RAN <1,0 x 109/l y fiebre >38,3ºC o fiebre ≥38ºC mantenida durante más de 1 hora), interrumpir la administración de ENHERTU hasta su resolución. Reducir la dosis un nivel. 

Disfunción ventricular izquierda 

Las pacientes tratadas con ENHERTU pueden tener mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular izquierda. Se ha observado disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) con las terapias anti-HER2, incluyendo ENHERTU. En las 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que recibieron ENHERTU, se notificaron dos casos (0,9%) de disminución asintomática de FEVI. El efecto del tratamiento con ENHERTU no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de cardiopatías clínicamente significativas o FEVI <50% antes del inicio del tratamiento. 

Evaluar la FEVI antes de iniciar el tratamiento con ENHERTU y a intervalos regulares durante el tratamiento, cuando esté indicado clínicamente. Interrumpir el tratamiento para controlar la disminución de la FEVI. Suspender permanentemente la administración de ENHERTU si la FEVI es <40% o se confirma una reducción absoluta >20% respecto al valor basal. Si la FEVI es >45% y hay una reducción absoluta del 10-20% respecto al valor basal, continuar administrando ENHERTU. Si la FEVI es del 40-45% y la reducción absoluta respecto al valor basal es <10%, continuar administrando ENHERTU y repetir la evaluación de la FEVI en el transcurso de 3 semanas. Si la FEVI es del 40-45% y la reducción absoluta respecto al valor basal es del 10-20%, interrumpir la administración de ENHERTU y repetir la evaluación de la FEVI en el transcurso de 3 semanas. Si la FEVI no se ha recuperado a un valor en el rango del 10% respecto al basal, suspender permanentemente la administración de ENHERTU. Si la FEVI se recupera a valores en el rango del 10% respecto al basal, reanudar el tratamiento con ENHERTU a la misma dosis. Cuando la FEVI sea <40% o la reducción absoluta respecto al valor basal sea >20%, interrumpir la administración de ENHERTU y repetir la evaluación de la FEVI en el transcurso de 3 semanas. Si la FEVI es <40% o se confirma una reducción absoluta >20% respecto al valor basal, suspender permanentemente la administración de ENHERTU. La administración de ENHERTU se suspenderá permanentemente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva sintomática. 

Toxicidad embriofetal   
ENHERTU puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se debe advertir a las pacientes de los riesgos potenciales para el feto. Se verificará la posibilidad de embarazo en las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con ENHERTU. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y como mínimo hasta 7 meses después de la administración de la última dosis de ENHERTU. Se debe advertir a los pacientes varones con pareja femenina en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ENHERTU y como mínimo hasta 4 meses después de la administración de la última dosis de ENHERTU. 

Reacciones adversas 
La seguridad de ENHERTU se evaluó en un análisis combinado de 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2-positivo que recibieron al menos una dosis de ENHERTU (5,4 mg/kg) en los estudios DESTINY-Breast01 y DS8201-A-J101. ENHERTU se administró en infusión intravenosa una vez cada tres semanas. La mediana de duración del tratamiento fue de 7 meses (rango: 0,7 a 31).  

Se produjeron reacciones adversas graves en el 20% de las pacientes que recibieron ENHERTU. Las reacciones adversas graves observadas en >1% de las pacientes que recibieron ENHERTU fueron enfermedad pulmonar intersticial, neumonía, vómitos, náuseas, celulitis, hipopotasemia y obstrucción intestinal. Las reacciones adversas tuvieron desenlace fatal en el 4,3% de las pacientes e incluyeron enfermedad pulmonar instersticial en el 2,6% de los casos. Se observaron las reacciones siguientes en el 0,4% de las pacientes: insuficiencia hepática aguda/lesión renal aguda, deterioro general de la salud, neumonía y shock hemorrágico (cada una en una paciente). 

El tratamiento con ENHERTU se suspendió permanentemente en el 9% de las pacientes y la EPI fue el motivo en el 6% de estos casos. Las reacciones adversas requirieron la interrupción del tratamiento en el 33% de las pacientes tratadas con ENHERTU. Las reacciones adversas más frecuentes (>2%) asociadas con la interrupción del tratamiento fueron neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, infecciones de vías respiratorias altas, cansancio, náuseas y EPI. Fue necesario reducir la dosis en el 18% de las pacientes tratadas con ENHERTU. Las reacciones adversas más frecuentes (>2%) asociadas con la reducción de la dosis fueron cansancio, náuseas y neutropenia. 

Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥20%) fueron náuseas (79%), cansancio (59%), vómitos (47%), alopecia (46%), estreñimiento (35%), disminución del apetito (32%), anemia (31%), neutropenia (29%), diarrea (29%), leucopenia (22%), tos (20%) y trombocitopenia (20%). 

Uso en poblaciones específicas 

  • Embarazo: ENHERTU puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se debe advertir a las pacientes de los riesgos potenciales para el feto. Hay consideraciones clínicas para el uso de ENHERTU en mujeres embarazadas o en aquellas que se queden embarazadas en los 7 meses siguientes a la administración de la última dosis de ENHERTU. 

  • Lactancia: No hay datos relativos a la presencia de ENHERTU en la leche materna humana, los efectos sobre el lactante o la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante, se debe advertir a las mujeres que eviten la lactancia durante el tratamiento con ENHERTU y hasta 7 meses después de la administración de la última dosis. 

  • Mujeres y varones en edad fértil: Pruebas de embarazo: Verificar la posibilidad de embarazo en las mujeres en edad fértil antes de comenzar el tratamiento con ENHERTU. Medidas anticonceptivas: Mujeres: ENHERTU puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ENHERTU y como mínimo hasta 7 meses después de la administración de la última dosis. Varones: Se debe advertir a los pacientes varones con pareja en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ENHERTU y como mínimo hasta 4 meses después de la administración de la última dosis. Infertilidad: ENHERTU puede deteriorar la función reproductora y la fertilidad en varones. 

  • Uso en pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de ENHERTU en pacientes pediátricos. 

  • Uso en pacientes de edad avanzada: De las 234 pacientes con cáncer de mama HER2-positivo tratadas con ENHERTU (5,4 mg/kg), el 26% tenían ≥65 años y el 5% ≥75 años. No se observaron diferencias generales en la eficacia entre las pacientes de ≥65 años comparado con más jóvenes. Se observó una mayor incidencia de reacciones adversas de grado 3-4 en las pacientes de ≥65 años (53%) comparado con las más jóvenes (42%).  

  • Insuficiencia hepática: En las pacientes con insuficiencia hepática moderada debido potencialmente a una mayor exposición, se vigilará estrechamente el riesgo del aumento de la toxicidad relacionada con el inhibidor de la topoisomerasa. 

Para la notificación de SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, contactar con Daiichi Sankyo, Inc. (1-877-437-7763), la FDA (1-800-FDA-1088) o fda.gov/medwatch.   

Ver ficha técnica completa adjunta, incluyendo la ADVERTENCIA específica (Boxed WARNING) y la guía de medicación. 

Acerca del cáncer de mama HER2 positivo 

Aproximadamente uno de cada cinco cánceres de mama es HER2 positivo.iii,iv A pesar de los recientes avances y la aprobación de nuevos medicamentos, siguen existiendo necesidades  médicas significativas para las pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo.v,vi Esta enfermedad sigue siendo incurable y finalmente las pacientes presentan progresión tras recibir los tratamientos disponibles.5,6 

Acerca de HER2  

HER2 es una proteína promotora del crecimiento celular, miembro de la familia de receptores de tirosina quinasa,  que se encuentra en la superficie de algunas células tumorales y está asociada con enfermedad agresiva y pronóstico desfavorable en pacientes con cáncer de mama.vii Para considerar que un tumor es HER2 positivo, se suelen analizar las células tumorales con uno de estos dos métodos: inmunohistoquímica (IHC) o hibridación fluorescente in situ (FISH). Los resultados del análisis IHC se notifican de la siguiente manera: 0, IHC 1+, IHC 2+ o IHC 3+.7 Se considera que el estado de HER2 es positivo si el resultado es IHC 3+ y/o hay amplificación en FISH.7  

Acerca del estudio DESTINY-Breast01 

El estudio DESTINY-Breast01 es un ensayo clínico pivotal de fase II global, multicéntrico, abierto, con un solo grupo y de dos partes, para evaluar la seguridad y eficacia de ENHERTU en 184 mujeres con cáncer de mama no resecable y/o metastásico HER2 positivo, tratadas previamente con ado-trastuzumab emtansina (T-DM1). La variable de valoración principal del estudio es la tasa de respuesta objetiva, determinada por un comité de revisión central independiente. Los objetivos secundarios incluyen la farmacocinética, duración de la respuesta, tasa de control de la enfermedad, tasa de beneficio clínico, supervivencia libre de progresión, supervivencia global y seguridad.  

Acerca del programa de desarrollo clínico  

Hay un amplio programa de desarrollo clínico de fam-trastuzumab deruxtecan-nxki en curso en todo el mundo, que comprende cinco ensayos clínicos pivotales en cáncer de mama y gástrico metastásico con expresión de HER2, incluyendo un estudio en pacientes con cáncer de mama metastásico y nivel bajo de expresión de HER2 (baja expresión de HER2). Se están llevando a cabo ensayos clínicos de fase II en cáncer colorrectal avanzado con expresión de HER2, así como en cáncer de pulmón no microcítico no escamoso metastásico con sobreexpresión o mutación de HER2. Hay también estudios en curso en combinación con otros tratamientos antineoplásicos, tales como inmunoterapia. 

Se ha presentado también al Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar (MHLW) de Japón una solicitud para registro de ENHERTU para el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 positivo. El MHLW de Japón había concedido previamente la designación SAKIGAKE para el tratamiento del cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado HER2 positivo.  

Acerca de ENHERTU 

ENHERTU (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki), conocido anteriormente como DS-8201, es el producto líder de la franquicia de ADC de Daiichi Sankyo Cancer Enterprise y el programa más avanzado de la plataforma científica ADC de AstraZeneca. Los ADC son medicamentos dirigidos contra el cáncer que distribuyen la quimioterapia citotóxica (“carga”) a las células tumorales mediante un enlazador acoplado a un anticuerpo monoclonal que se une a una diana específica expresada en las células tumorales.  

Diseñado utilizando la tecnología patentada DXd ADC de Daiichi Sankyo, ENHERTU está compuesto por un anticuerpo monoclonal dirigido a HER2 unido a un nuevo inhibidor de la topoisomerasa I (carga) mediante un enlazador formado por tetrapéptidos.  

La FDA concedió a ENHERTU la revisión de prioridad y la designación de terapia innovadora (breakthrough therapy) y Fast Track, para el tratamiento de pacientes seleccionadas con cáncer de mama metastásico HER2 positivo. 

Acerca de la colaboración entre Daiichi Sankyo y AstraZeneca 

En marzo de 2019, Daiichi Sankyo y AstraZeneca establecieron un acuerdo de colaboración global para desarrollar y comercializar conjuntamente fam-trastuzumab deruxtecan-nxki como nuevo medicamento potencial en todo el mundo, excepto en Japón, donde Daiichi Sankyo mantendrá los derechos exclusivos. Daiichi Sankyo será responsable únicamente de la fabricación y el suministro. 

Acerca deDaiichi Sankyo 

El grupo Daiichi Sankyo se dedica a la creación y el suministro de medicamentos innovadores para mejorar los tratamientos de referencia y abordar las necesidades médicas diversificadas y no cubiertas de los pacientes a nivel mundial, aprovechando nuestra ciencia y tecnología de clase mundial. Con más de 100 años de experiencia científica y presencia en más de 20 países, Daiichi Sankyo y sus 15.000 empleados en todo el mundo aprovechan un rico legado de innovación y un sólido pipeline de nuevos medicamentos prometedores para ayudar a las personas. Además de contar con una sólida cartera de medicamentos para enfermedades cardiovasculares, según el objetivo de la Visión 2025 del Grupo de llegar a ser “una compañía farmacéutica innovadora global con ventaja competitiva en oncología”, Daiichi Sankyo se centra principalmente en aportar nuevas terapias en oncología, así como en otras áreas de investigación centradas en enfermedades raras y trastornos autoinmunes. Para obtener más información, visite: www.daiichisankyo.com.  

El Dr. Shanu Modi ha recibido una remuneración de Daiichi Sankyo por sus servicios de asesoramiento.   

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