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ENHERTU® recibe la designación de Breakthrough Therapy en EE.UU. para el tratamiento del cáncer gástrico metastásico HER2 positivo

  • La designación está basada en los datos del estudio pivotal de fase II DESTINY-Gastric01
  • Esta es la segunda designación de Breakthrough Therapy (terapia innovadora) que se concede a ENHERTU, lo que destaca su potencial para el tratamiento de diversos tipos de tumores con alteración HER2

Madrid  (13 de mayo de 2020) – ENHERTU® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) de Daiichi Sankyo Company, Limited (en adelante, Daiichi Sankyo) y AstraZeneca,  ha recibido la designación de Breakthrough Therapy (terapia innovadora, BTD, por sus siglas en inglés [Breakthrough Therapy Designation]) en EE.UU. para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica no resecable o metastásico HER2 positivo que han recibido dos o más regímenes de tratamiento previos, incluido trastuzumab.

El cáncer gástrico es la tercera causa principal de mortalidad por cáncer, con una tasa de supervivencia a cinco años del 5% en el contexto de la enfermedad metastásica.[1],[2] Aproximadamente uno de cada cinco cánceres gástricos se considera HER2 positivo.[3]

Cuando la U.S. Food and Drug Administration (FDA) concede una BTD, el objetivo es acelerar el desarrollo y la revisión por parte de las autoridades reguladoras de medicamentos nuevos potenciales que están destinados a tratar una patología grave y abordar una necesidad médica significativa no cubierta. Un medicamento nuevo debe haber mostrado resultados clínicos preliminares prometedores que demuestren una mejoría sustancial en un objetivo clínicamente significativo, respecto a los medicamentos disponibles.

“El estudio DESTINY-Gastric01 representa el primer ensayo clínico aleatorizado de ENHERTU que ha demostrado resultados clínicamente relevantes y estadísticamente significativos, que incluyen aumentos de la tasa de respuesta objetiva y la supervivencia, en comparación con la quimioterapia elegida por el investigador,” manifestó Gilles Gallant, BPharm, PhD, FOPQ, Senior Vice President, Global Head, Oncology Development, Oncology R&D, Daiichi Sankyo. “Estamos encantados de que la FDA haya concedido a ENHERTU una segunda designación de Breakthrough Therapy (terapia innovadora).”

“En los pacientes con cáncer gástrico metastásico HER2 positivo, las opciones de tratamiento actuales son limitadas y para los que desarrollan progresión de la enfermedad, no hay terapias dirigidas a HER2 aprobadas,” manifestó José Baselga, MD, PhD, Executive Vice President, Oncology R&D, AstraZeneca. “Esperamos con interés trabajar con la FDA para investigar aún más la posibilidad de que ENHERTU llegue a ser un tratamiento nuevo importante y el primer inmunoconjugado para esta enfermedad devastadora.”

La FDA concedió la BTD basándose en los resultados del estudio pivotal de fase II DESTINY-Gastric01 y en los datos del ensayo clínico de fase I publicados en The Lancet Oncology. En el estudio DESTINY-Gastric01 en pacientes con cáncer gástrico metastásico HER2 positivo con progresión de la enfermedad tras dos regímenes de tratamiento previos, se demostró una mejoría estadísticamente significativa y clínicamente relevante en la tasa de respuesta objetiva (TRO) y la supervivencia global (SG) en los pacientes tratados con ENHERTU, un inmunoconjugado (ADC) dirigido a HER2, en comparación con los resultados observados en los pacientes tratados con la quimioterapia elegida por el investigador (irinotecan o paclitaxel en monoterapia).

El perfil general de seguridad y tolerabilidad de ENHERTU en el estudio DESTINY-Gastric01 fue consecuente con el observado en el ensayo clínico de fase I, en el que los eventos adversos más frecuentes (≥30%, de cualquier grado) eran toxicidades hematológicas y gastrointestinales, incluyendo disminución del recuento de neutrófilos, anemia, náuseas y pérdida de apetito. Hubo casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y neumonitis relacionadas con el fármaco, la mayoría de los cuales fueron de grado 1 y 2, dos fueron de grado 3 y uno de grado 4. No hubo muertes relacionadas con EPI (grado 5) en los pacientes con cáncer gástrico en el ensayo clínico de fase I, ni en los del estudio DESTINY-Gastric01.

Los resultados del estudio DESTINY-Gastric01 se presentarán en el programa científico virtual en el encuentro de la American Society of Clinical Oncology de 2020 (ASCO20).

ENHERTU recibió la designación SAKIGAKE en marzo de 2018 por parte del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar (MHLW) de Japón para su uso potencial en la misma población de pacientes con cáncer gástrico HER2 positivo, y recientemente se ha presentado al  MHLW de Japón una solicitud para su aprobación. Esta es la segunda designación de terapia innovadora concedida a ENHERTU en EE.UU. y la tercera designación otorgada de forma expeditiva por las autoridades reguladoras a nivel mundial. 

ENHERTU recibió recientemente la aprobación acelerada en EE.UU. y en Japón de acuerdo con el sistema de aprobación condicional anticipada, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que han recibido dos o más terapias anti-HER2 previas.

Acerca de HER2

HER2 es una proteína promotora del crecimiento celular, miembro de la familia de receptores de tirosina quinasa,  que está expresada en la superficie de muchos tipos de tumores, incluyendo cáncer gástrico, de mama y pulmón. En algunos tumores, la sobreexpresión de HER2 está relacionada con una alteración específica del gen HER2 que se conoce como amplificación de HER2 y está asociada generalmente con enfermedad agresiva y un pronóstico más desfavorable.[4]

Acerca del cáncer gástrico

El cáncer gástrico (de estómago) es el quinto tipo de cáncer más frecuente en todo el mundo y la tercera causa principal de mortalidad por cáncer; en el año 2018 se notificaron aproximadamente un millón de casos nuevos y 783.000 muertes a causa de la enfermedad.1 En EE.UU. se calcula que en 2020 se diagnosticarán 27.600 casos nuevos de cáncer de estómago y que más de 11.000 personas fallecerán a causa de la enfermedad.[5]

Aproximadamente uno de cada cinco cánceres gástricos es HER2 positivo.3 El cáncer gástrico se diagnostica generalmente cuando se encuentra en un estadio avanzado, pero incluso cuando la enfermedad se diagnostica en estadios más tempranos, la tasa de supervivencia sigue siendo moderada.[6] El tratamiento de primera línea recomendado para el cáncer gástrico avanzado o metastásico HER2 positivo es la quimioterapia en combinación con trastuzumab, un agente anti-HER2 que ha demostrado mejorar los resultados clínicos cuando se añade a la quimioterapia.[7] En pacientes con cáncer gástrico que presentan progresión de la enfermedad con el tratamiento de primera línea, trastuzumab no ha demostrado beneficios adicionales y para estos casos no hay otras terapias dirigidas a HER2 aprobadas.7

 Acerca del estudio DESTINY-Gastric01

El estudio DESTINY-Gastric01 es un ensayo clínico pivotal de fase II multicéntrico, abierto, para evaluar la seguridad y eficacia de ENHERTU en un cohorte principal de 188 pacientes de Japón y Corea del Sur, con cáncer gástrico o adenocarcinoma de la unión gastroesofágica avanzado con expresión de HER2 (definida como IHC3+ o IHC2+/ISH+) que han manifestado progresión de la enfermedad con dos o más regímenes de tratamiento previos que incluían una fluoropirimidina (5-FU), quimioterapia basada en platino y trastuzumab. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 2:1 para recibir ENHERTU o la quimioterapia elegida por el investigador (paclitaxel o irinotecan en monoterapia). Los pacientes fueron tratados con 6,4 mg/kg de ENHERTU una vez cada tres semanas o con quimioterapia. La variable de valoración principal del estudio es la TRO, evaluada por un comité de revisión independiente. Las variables secundarias son la supervivencia global, supervivencia libre de progresión, duración de la respuesta, tasa de control de la enfermedad y tiempo hasta el fracaso del tratamiento, así como la farmacocinética y la seguridad.

 Acerca de ENHERTU

ENHERTU (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki solo en EE.UU.; trastuzumab deruxtecan fuera de EE.UU.) es un ADC dirigido a HER2 y es el producto líder de la cartera de oncología de ADC de Daiichi Sankyo y el programa más avanzado de la plataforma científica de ADC de AstraZeneca.

Los ADC son medicamentos dirigidos contra el cáncer que distribuyen la quimioterapia citotóxica (“carga”) a las células tumorales mediante un enlazador acoplado a un anticuerpo monoclonal que se une a una diana específica expresada en las células tumorales. Diseñado utilizando la tecnología patentada DXd ADC de Daiichi Sankyo, ENHERTU está compuesto por un anticuerpo monoclonal dirigido a HER2 unido a un nuevo inhibidor de la topoisomerasa I (carga) mediante un enlazador formado por tetrapéptidos.

ENHERTU ha sido aprobado para su uso únicamente en EE.UU. y Japón. ENHERTU no ha sido aprobado en la UE ni en otros países fuera de Japón y Estados Unidos para ninguna indicación. Se considera un agente en investigación a nivel mundial para varias indicaciones. No se ha establecido la seguridad y la eficacia para el uso pretendido.

Acerca del programa de desarrollo clínico de ENHERTU

Hay un amplio programa de desarrollo clínico de ENHERTU en curso en todo el mundo, que comprende seis ensayos clínicos pivotales en los que se evalúa la eficacia y seguridad de ENHERTU en monoterapia en diversos tipos de tumores con alteración de HER2, incluyendo cáncer de mama, gástrico y de pulmón. Hay también estudios en curso en combinación con otros tratamientos antineoplásicos, tales como inmunoterapia.

Acerca de la colaboración entre Daiichi Sankyo y AstraZeneca

En marzo de 2019, Daiichi Sankyo y AstraZeneca establecieron un acuerdo de colaboración global para desarrollar y comercializar conjuntamente ENHERTU en todo el mundo, excepto en Japón, donde Daiichi Sankyo mantiene los derechos exclusivos. Daiichi Sankyo será responsable únicamente de la fabricación y el suministro.

Indicación para ENHERTU aprobada por la U.S. FDA

ENHERTU está compuesto por un anticuerpo dirigido a HER2 conjugado con un inhibidor de la topoisomerasa y está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que han recibido dos o más terapias anti-HER2 previas en el entorno de la enfermedad metastásica.

Esta indicación ha recibido la aprobación acelerada basándose en la tasa de respuesta tumoral y la duración de la respuesta. La posterior aprobación de esta indicación puede estar supeditada a la verificación y descripción del beneficio clínico en un estudio confirmatorio.

ADVERTENCIA: ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL y TOXICIDAD EMBRIOFETAL

  • Se ha notificado enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y neumonitis, incluidos casos de desenlace fatal, con el uso de ENHERTU. Se deben vigilar e investigar de inmediato los signos y síntomas, incluyendo tos, disnea, fiebre y otros síntomas respiratorios nuevos o progresivos. La administración de ENHERTU se suspenderá permanentemente en todos los pacientes que presenten EPI/neumonitis de grado ≥ 2.  Se debe advertir a los pacientes de este riesgo y de la necesidad de notificar los síntomas de inmediato.
  • La exposición a ENHERTU durante el embarazo puede causar daño embriofetal. Se debe advertir a los pacientes de estos riesgos y de la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces.
     
    Contraindicaciones
    Ninguna.

     
    ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
    Enfermedad pulmonar intersticial/Neumonitis
    Existe la posibilidad de que los pacientes tratados con ENHERTU desarrollen enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluyendo neumonitis, que puede ser grave, con riesgo para la vida o mortal. En los estudios clínicos, de las 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo tratadas con ENHERTU, el 9% manifestaron EPI. La EPI y/o neumonitis tuvieron desenlace fatal en el 2,6% de las pacientes tratadas con ENHERTU. La mediana del tiempo hasta el comienzo del primer episodio fue de 4,1 meses (rango: 1,2 a 8,3).

     
    Se debe advertir a los pacientes que notifiquen inmediatamente los siguientes síntomas: tos, disnea, fiebre y/o cualquier otro síntoma respiratorio nuevo o progresivo. Se controlará a los pacientes para detectar signos y síntomas de EPI y se investigará de inmediato si hay evidencia de EPI. Si se sospecha EPI, evaluar a los pacientes mediante estudios radiológicos. Considerar la consulta con un neumólogo. En caso de EPI/neumonitis asintomática (grado 1), interrumpir la administración de ENHERTU hasta que remita a grado 0; después, si se resuelve en el transcurso de ≤28 días desde la fecha de comienzo, mantener la dosis. Si se resuelve en >28 días a partir de la fecha del comienzo, reducir la dosis un nivel. Considerar un tratamiento con corticosteroides (p.ej., ≥0,5 mg/kg de prednisolona o equivalente) en cuanto exista sospecha de EPI/neumonitis. En caso de EPI/neumonitis sintomática (grado ≥ 2), suspender permanentemente la administración de ENHERTU. Instaurar de inmediato un tratamiento con corticosteroides (p. ej., ≥1 mg/kg de prednisolona o equivalente) tan pronto se sospeche EPI/neumonitis. Cuando se observe mejoría, reducir gradualmente la dosis de corticosteroides (p. ej., durante 4 semanas).

Neutropenia

Los pacientes tratados con ENHERTU pueden presentar neutropenia grave, incluyendo neutropenia febril. En las 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que recibieron ENHERTU, se notificó una disminución del recuento de neutrófilos en el 30% de las pacientes, que fue de grado 3 o 4 en el 16% de los casos. La mediana del tiempo hasta el comienzo del primer episodio fue de 1,4 meses (rango: 0,3 a 18,2). Se notificó neutropenia febril en el 1,7% de las pacientes.

Se realizará un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento con ENHERTU y también antes de administrar cada dosis y cuando esté indicado clínicamente. En función de la gravedad de la neutropenia, puede que sea necesario interrumpir la administración de ENHERTU o reducir la dosis. En caso de neutropenia de grado 3 (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] <1,0 a 0,5 x 109/l) interrumpir la administración de ENHERTU hasta que remita a grado ≤ 2, después mantener la dosis. Para la neutropenia de grado 4 (RAN <0,5 x 109/l) interrumpir la administración de ENHERTU hasta que remita a grado ≤ 2. Reducir la dosis un nivel. En caso de neutropenia febril (RAN <1,0 x 109/l y fiebre >38,3ºC o fiebre ≥38ºC mantenida durante más de 1 hora), interrumpir la administración de ENHERTU hasta su resolución. Reducir la dosis un nivel.

Disfunción ventricular izquierda

Los pacientes tratados con ENHERTU pueden tener mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular izquierda. Se ha observado disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) con las terapias anti-HER2, incluyendo ENHERTU. En las 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que recibieron ENHERTU, se notificaron dos casos (0,9%) de disminución asintomática de FEVI. El efecto del tratamiento con ENHERTU no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de cardiopatías clínicamente significativas o FEVI <50% antes del inicio del tratamiento.

Evaluar la FEVI antes de iniciar el tratamiento con ENHERTU y a intervalos regulares durante el tratamiento, cuando esté indicado clínicamente. Interrumpir el tratamiento para controlar la disminución de la FEVI. Suspender permanentemente la administración de ENHERTU si la FEVI es <40% o se confirma una reducción absoluta >20% respecto al valor basal. Si la FEVI es >45% y hay una reducción absoluta del 10-20% respecto al valor basal, continuar administrando ENHERTU. Si la FEVI es del 40-45% y la reducción absoluta respecto al valor basal es <10%, continuar administrando ENHERTU y repetir la evaluación de la FEVI en el transcurso de 3 semanas. Si la FEVI es del 40-45% y la reducción absoluta respecto al valor basal es del 10-20%, interrumpir la administración de ENHERTU y repetir la evaluación de la FEVI en el transcurso de 3 semanas. Si la FEVI no se ha recuperado a un valor en el rango del 10% respecto al basal, suspender permanentemente la administración de ENHERTU. Si la FEVI se recupera a valores en el rango del 10% respecto al basal, reanudar el tratamiento con ENHERTU a la misma dosis. Cuando la FEVI sea <40% o la reducción absoluta respecto al valor basal sea >20%, interrumpir la administración de ENHERTU y repetir la evaluación de la FEVI en el transcurso de 3 semanas. Si la FEVI es <40% o se confirma una reducción absoluta >20% respecto al valor basal, suspender permanentemente la administración de ENHERTU. La administración de ENHERTU se suspenderá permanentemente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva sintomática.

Toxicidad embriofetal 
ENHERTU puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se debe advertir a las pacientes de los riesgos potenciales para el feto. Se verificará la posibilidad de embarazo en las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con ENHERTU. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y como mínimo hasta 7 meses después de la administración de la última dosis de ENHERTU. Se debe advertir a los pacientes varones con pareja femenina en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ENHERTU y como mínimo hasta 4 meses después de la administración de la última dosis de ENHERTU.

Reacciones adversas
La seguridad de ENHERTU se evaluó en un análisis combinado de 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que recibieron al menos una dosis de ENHERTU (5,4 mg/kg) en los estudios DESTINY-Breast01 y DS8201-A-J101. ENHERTU se administró en infusión intravenosa una vez cada tres semanas. La mediana de duración del tratamiento fue de 7 meses (rango: 0,7 a 31).

Se produjeron reacciones adversas graves en el 20% de las pacientes que recibieron ENHERTU. Las reacciones adversas graves observadas en >1% de las pacientes que recibieron ENHERTU fueron enfermedad pulmonar intersticial, neumonía, vómitos, náuseas, celulitis, hipopotasemia y obstrucción intestinal. Las reacciones adversas tuvieron desenlace fatal en el 4,3% de las pacientes e incluyeron enfermedad pulmonar instersticial en el 2,6% de los casos. Se observaron las reacciones siguientes en el 0,4% de las pacientes: insuficiencia hepática aguda/lesión renal aguda, deterioro general de la salud física, neumonía y shock hemorrágico (cada una en una paciente).

El tratamiento con ENHERTU se suspendió permanentemente en el 9% de las pacientes y la EPI fue el motivo en el 6% de estos casos. Las reacciones adversas requirieron la interrupción del tratamiento en el 33% de las pacientes tratadas con ENHERTU. Las reacciones adversas más frecuentes (>2%) asociadas con la interrupción del tratamiento fueron neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, infecciones de vías respiratorias altas, cansancio, náuseas y EPI. Fue necesario reducir la dosis en el 18% de las pacientes tratadas con ENHERTU. Las reacciones adversas más frecuentes (>2%) asociadas con la reducción de la dosis fueron cansancio, náuseas y neutropenia.

Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥20%) fueron náuseas (79%), cansancio (59%), vómitos (47%), alopecia (46%), estreñimiento (35%), disminución del apetito (32%), anemia (31%), neutropenia (29%), diarrea (29%), leucopenia (22%), tos (20%) y trombocitopenia (20%).

Uso en poblaciones específicas

  • Embarazo: ENHERTU puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se debe advertir a las pacientes de los riesgos potenciales para el feto. Hay consideraciones clínicas para el uso de ENHERTU en mujeres embarazadas o en aquellas que se queden embarazadas en los 7 meses siguientes a la administración de la última dosis de ENHERTU.
  • Lactancia: No hay datos relativos a la presencia de ENHERTU en la leche materna humana, los efectos sobre el lactante o la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante, se debe advertir a las mujeres que eviten la lactancia durante el tratamiento con ENHERTU y hasta 7 meses después de la administración de la última dosis.
  • Mujeres y varones en edad fértil: Pruebas de embarazo: Verificar la posibilidad de embarazo en las mujeres en edad fértil antes de comenzar el tratamiento con ENHERTU. Medidas anticonceptivas: Mujeres: ENHERTU puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ENHERTU y como mínimo hasta 7 meses después de la administración de la última dosis. Varones: Se debe advertir a los pacientes varones con pareja femenina en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ENHERTU y como mínimo hasta 4 meses después de la administración de la última dosis. Infertilidad: ENHERTU puede deteriorar la función reproductora y la fertilidad en varones.
  • Uso en pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de ENHERTU en pacientes pediátricos.
  • Uso en pacientes de edad avanzada: De las 234 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo tratadas con ENHERTU (5,4 mg/kg), el 26% tenían ≥65 años y el 5% ≥75 años. No se observaron diferencias generales en la eficacia entre las pacientes de ≥65 años comparado con las más jóvenes. Se observó una mayor incidencia de reacciones adversas de grado 3-4 en las pacientes de ≥65 años (53%) comparado con las más jóvenes (42%).
  • Insuficiencia hepática: En las pacientes con insuficiencia hepática moderada debido potencialmente a una mayor exposición, se vigilará estrechamente el riesgo del aumento de la toxicidad relacionada con el inhibidor de la topoisomerasa.

Para la notificación de SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, contactar con Daiichi Sankyo, Inc. (1-877-437-7763), la FDA (1-800-FDA-1088) o fda.gov/medwatch. 

 Ver la ficha técnica completa adjunta, incluido el recuadro de ADVERTENCIA, y la guía de medicación

 Acerca de Daiichi Sankyo

El grupo Daiichi Sankyo se dedica a la creación y el suministro de medicamentos innovadores para mejorar los tratamientos de referencia y abordar las necesidades médicas diversificadas y no cubiertas de los pacientes a nivel mundial, aprovechando nuestra ciencia y tecnología de clase mundial. Con más de 100 años de experiencia científica y presencia en más de 20 países, Daiichi Sankyo y sus 15.000 empleados en todo el mundo aprovechan un rico legado de innovación y un sólido pipeline de nuevos medicamentos prometedores para ayudar a las personas. Además de contar con una sólida cartera de medicamentos para enfermedades cardiovasculares, según el objetivo de la Visión 2025 del Grupo de llegar a ser “una compañía farmacéutica innovadora global con ventaja competitiva en oncología”, Daiichi Sankyo se centra principalmente en aportar nuevas terapias en oncología, así como en otras áreas de investigación centradas en enfermedades raras y trastornos autoinmunes. Para obtener más información, visite www.daiichisankyo.com

Contactos medios comunicación:

Global/EE.UU.:

Jennifer Brennan

Daiichi Sankyo, Inc.

jbrennan2@dsi.com

+1 908 992 6631 (oficina)

+1 201 709 9309 (móvil)

 

Japón:

Masashi Kawase

Daiichi Sankyo, Co., Ltd

kawase.masashi.a2@daiichisankyo.co.jp

+81 3 6225 1126 (oficina)

 

Contacto relaciones con inversores:

DaiichiSankyoIR@daiichisankyo.co.jp