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Los datos de patritumab deruxtecán presentados en ASCO demuestran respuesta tumoral frente a múltiples mecanismos de resistencia en pacientes con CPNM avanzado con mutación de EGFR

  • En la presentación oral se destacan los datos del seguimiento ampliado del estudio de fase I en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación EGFR, resistente a inhibidores de la tirosina quinasa (TKI), que muestran actividad clínica prometedora
  • Los datos de este estudio consolidaron el diseño del estudio pivotal HERTHENA-Lung01 iniciado recientemente en una población similar de pacientes

Tokyo, Múnich y Basking Ridge, NJ – (4 de junio de 2021) – Los nuevos datos de patritumab deruxtecán (HER3-DXd), un medicamento inmunoconjugado (ADC) dirigido a HER3 de Daiichi Sankyo Company, Limited (en adelante, Daiichi Sankyo), demostraron indicios preliminares de respuesta tumoral clínicamente significativa y duradera en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutación de EGFR, resistente a TKI.

Estos datos del seguimiento ampliado obtenidos en la parte de escalada de dosis y en una de las cohortes de expansión de la dosis de un estudio de fase I de patritumab deruxtecán, se notificaron hoy en el transcurso de una presentación oral (Abstract #9007) en el programa científico virtual de la American Society of Clinical Oncology 2021 (#ASCO21).

Aunque la eficacia de la terapia dirigida con TKI EGFR está bien establecida en el contexto del tratamiento de pacientes con CPNM avanzado con mutación de EGFR, el desarrollo de numerosos mecanismos de resistencia da lugar generalmente a la progresión de la enfermedad.[1],[2] Las terapias de rescate posteriores al tratamiento con TKI EGFR y quimioterapia basada en platino tienen eficacia limitada, con una supervivencia libre de progresión (SLP) de aproximadamente entre 2,8 y 3,2 meses.[3] Son necesarios nuevos enfoques terapéuticos para superar la resistencia y mejorar la supervivencia en estos pacientes.

La tasa de respuesta objetiva (TRO) determinada de acuerdo con la revisión central ciega, fue del 39% (IC 95%; 26-52%) en 57 pacientes evaluables tratados con patritumab deruxtecán (5,6 mg/kg). Se observó una respuesta completa confirmada y 21 respuestas parciales. La tasa de control de la enfermedad fue del 72% (IC 95%; 59-83%). Tras una mediana de seguimiento de 10,2 meses (rango, 5,2-19,9 meses), la mediana estimada de la duración de la respuesta fue de 6,9 meses (IC 95%; rango, 3,1-NE meses) y la correspondiente a la SLP de 8,2 meses (IC 95%; rango, 4,4-8,3 meses). Se observaron respuestas confirmadas en pacientes con diversos niveles basales de expresión del receptor de membrana HER3 en el tumor, mutaciones activadoras de EGFR y mecanismos de resistencia a TKI EGFR, incluidos mutaciones activadoras de EGFR (Ex19del, L858R, G719Y), otras mutaciones (T790M, C797S, Ex20ins) y amplificaciones (EGFR, CCNE1, MET) de EGFR y mutaciones y fusiones en otros genes (MET, KRAS).

Se demostró una eficacia similar en un subgrupo de pacientes tratados con osimertinib y quimioterapia basada en platino (n=44) antes de su inclusión en el estudio. En este subgrupo se observó una TRO del 39% (IC 95% 24-55%) y una SLP de 8,2 meses (IC 95% 4,0-NE). Además, la TRO confirmada y la mediana de SLP fueron similares en los pacientes con o sin antecedentes de metástasis cerebrales.

“Los TKI EGFR son el tratamiento estándar para los pacientes con CPNM avanzado con mutación de EGFR. Sin embargo, la actividad de estos agentes está limitada por el desarrollo de mecanismos de resistencia adquirida,” manifestó el Dr. Pasi A. Jänne, MD, PhD, Director, Lowe Center for Thoracic Oncology del Dana-Farber Cancer Institute. “En este estudio en el que se incluyen pacientes muy pretratados se observó eficacia en pacientes con y sin mecanismos de resistencia conocidos a TKI EGFR en una población que generalmente es difícil de tratar.  Patritumab deruxtecán como tratamiento dirigido a HER3 puede ser una estrategia nueva y prometedora y esperamos evaluar de forma más completa la actividad clínica y la seguridad en el estudio pivotal HERTHENA-Lung01.”

El perfil de seguridad de patritumab deruxtecán en pacientes tratados con la dosis de 5,6 mg/kg (n=57)  es concordante con el observado en todos los pacientes (n=81), tanto en la parte de escalada de dosis como en la cohorte 1 de expansión de la dosis del estudio (con dosis comprendidas entre 3,2 y 6,4 mg/kg). Se observaron acontecimientos adversos originados durante el tratamiento (AAOT) de grado ≥ 3 en el 64% de los pacientes (n=81). Los AAOT de grado ≥ 3 observados en ≥ 5% de los pacientes fueron disminución en el recuento de plaquetas y neutrófilos, fatiga, anemia, disnea, neutropenia febril, hipoxia, disminución del recuento de leucocitos, hipopotasemia y disminución del recuento de linfocitos. Se notificaron cuatro casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) relacionada con el tratamiento, que fueron determinados por el comité de adjudicación independiente, e incluían dos de grado 1, uno de grado 2 y otro de grado 3. La mediana del tiempo hasta el comienzo de la EPI relacionada con el tratamiento adjudicada fue de 53 días (rango, 13-130 días). Hubo cinco AAOT con desenlace mortal, que incluían dos casos de progresión de la enfermedad, otros dos de insuficiencia respiratoria y uno de shock. Se consideró que todos los AAOT con desenlace mortal no estaban relacionados con el fármaco del estudio.

“Las opciones de tratamiento que proporcionan un beneficio terapéutico significativo a los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutación de EGFR que manifiestan progresión de la enfermedad tras tratamiento estándar con TKI EGFR y quimioterapia basada en platino son limitadas,” indicó Gilles Gallant, BPharm, PhD, FOPQ, Senior Vice President, Global Head, Oncology Development, Oncology R&D de Daiichi Sankyo. “HER3 representa una nueva diana para el desarrollo terapéutico, ya que está expresado en general en cáncer de pulmón no microcítico. Estos resultados son alentadores,  puesto que el perfil de seguridad fue consecuente con los hallazgos previos y se observó respuesta a patritumab deruxtecán independientemente del nivel de expresión de HER3 o el mecanismo de resistencia a terapias previas.”

Los pacientes tratados con 5,6 mg/kg (n=57) de patritumab deruxtecán habían recibido previamente una mediana de cuatro regímenes de tratamiento (rango, 1-9), que incluían TKI EFGR (100%), quimioterapia basada en platino (91%) e inmunoterapia (40%). La mayoría de los pacientes (86%) habían sido tratados previamente con osimertinib. De los 57 pacientes, 27 presentaban metástasis cerebrales en la situación basal. Hasta la fecha de corte de datos de 24 de septiembre de 2020, el 32% de los pacientes continuaban recibiendo tratamiento con patritumab deruxtecán.

Resumen de los resultados

Variable de eficacia

HER3-DXd escalada de dosis 5,6 mg/kg

más expansión de la dosis 5,6 mg/kg (n=57) iv

 

Tratamiento previo TKI±QBP

(n=57)

Tratamiento previo OSI y QBP

(n=44)

TRO (%) (IC 95%) i, ii

39% (26-52)

39% (24-55)

     RC (%)

2%

2%

     RP (%)

37%

36%

     EE (%)

33%

30%

     PE (%)

16%

18%

     NE (%)

12%

14%

TCE (%) (IC 95%)iii

72% (59-83)

68% (52-81)

Tiempo hasta la respuesta (meses)

2,6 meses (1,2-5,4)

2,7 meses (1,2-5,4)

Mediana DR (meses) (IC 95%)

6,9 meses (3,1-NE)

7,0 meses (3,1-NE)

Mediana SLP (meses) (IC 95%)

8,2 meses (4,4-8,3)

8,2 meses (4,0-NE)

IC, intervalo de confianza; RC, respuesta completa; TCE, tasa de control de la enfermedad; DR, duración de la respuesta; OSI, osimertinib; NE, no estimable; QBP, quimioterapia basada en platino; PE, progresión de la enfermedad; RP, respuesta parcial; SLP, supervivencia libre de progresión; EE, estabilización de la enfermedad; TKI; inhibidor de tirosina quinasa

i Evaluada mediante revisión central independiente

ii La TRO es (RC + RP)

iii La TCE es (RC + RP + EE)

iv Mediana de seguimiento: 10,2 (rango, 5,2-19,9) meses

Acerca del estudio de fase I en cáncer de pulmón no microcítico

En el estudio de fase I global, multicéntrico, abierto, de dos partes, se está evaluando patritumab deruxtecán en pacientes con CPNM metastásico o no resecable tratados previamente.

En la parte de escalada de dosis del estudio se evaluaron pacientes con mutación de EGFR que han manifestado progresión de la enfermedad con osimertinib, o con mutación T790M negativa tras progresión con el tratamiento con erlotinib, gefitinib o afatinib. El objetivo principal de esta parte del estudio era evaluar la seguridad y tolerabilidad de patritumab deruxtecán y determinar la dosis recomendada para la expansión (DRE).

En la parte de expansión de la dosis del estudio se está evaluando patritumab deruxtecán a la DRE (5,6 mg/kg cada tres semanas) en tres cohortes. La cohorte 1 comprende pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación de EGFR que han manifestado progresión de la enfermedad después de recibir uno o más TKI EGFR y uno o más regímenes de quimioterapia basada en platino. La cohorte 2 comprende pacientes con CPNM de tipo escamoso o no escamoso sin mutaciones activadoras de EGFR tras quimioterapia basada en platino y después de tratamiento con un anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1. La cohorte 3 comprende pacientes con CPNM con mutaciones activadoras de EGFR, incluidos otros tipos histológicos aparte de cáncer de pulmón microcítico y no microcítico combinado; los pacientes de esta cohorte son asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 para recibir la DRE de 5,6 mg/kg (cohorte 3a) o una pauta de dosis ascendentes de patritumab deruxtecán (cohorte 3b).

Los datos preliminares de la parte de escalada de dosis del estudio se presentaron previamente en la Conferencia Mundial sobre Cáncer de Pulmón de 2019 y los datos iniciales de la parte de escalada de dosis (dosis de 5,6 mg/kg) y de la cohorte 1 de expansión de la dosis se presentaron en el congreso virtual de la European Society of Medical Oncology (ESMO) de 2020. Los resultados de los análisis de biomarcadores exploratorios en los que se evaluaron alteraciones genómicas de los tumores de los pacientes se presentaron en la Conferencia Mundial sobre Cáncer de Pulmón de 2020.

El objetivo principal de la parte de expansión de la dosis del estudio es evaluar la eficacia de patritumab deruxtecán basándose en la tasa de respuesta objetiva confirmada, determinada de acuerdo con la revisión central ciega independiente. Las variables de valoración secundarias del estudio son la tasa de respuesta objetiva evaluada por el investigador, la seguridad, tolerabilidad y eficacia preliminar y la definición de la farmacocinética de patritumab deruxtecán. En el estudio se han incluido pacientes de diversos centros de EE.UU., Europa, Japón y otros países de Asia. Para obtener más información, visite ClinicalTrials.gov.

Acerca del cáncer de pulmón no microcítico

El cáncer de pulmón es el más frecuente y es la causa principal de mortalidad por cáncer en todo el mundo. Se estima que en 2020 hubo 2,2 millones de casos nuevos de cáncer de pulmón y 1,8 millones de muertes a causa de esta enfermedad.[4] La mayoría de los cánceres de pulmón se diagnostican cuando la enfermedad se encuentra en estadio avanzado o metastásico.[5] El cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) representa entre el 80 y el 85% de todos los cánceres pulmonares.[6]

La introducción de terapias dirigidas e inhibidores de puntos de control inmunitario en la última década ha mejorado el panorama del tratamiento para los pacientes con CPNM avanzado o metastásico; sin embargo, el pronóstico es particularmente desfavorable para los pacientes que han manifestado progresión de la enfermedad después del tratamiento estándar. Para los pacientes que no son candidatos a los tratamientos actuales o cuya enfermedad continúa avanzando, son necesarias nuevas estrategias terapéuticas.[7]

La mutación activadora del receptor de tirosina quinasa EGFR es un conductor oncogénico y una diana molecular bien establecida para el tratamiento del CPNM en estadio avanzado.[8] En pacientes con CPNM avanzado con mutación EGFR, la terapia dirigida con TKI EGFR proporciona mayores tasas de respuesta y supervivencia libre de progresión en comparación con las alcanzadas con la quimioterapia.[9] Sin embargo, la mayoría de los pacientes desarrolla finalmente resistencia a estas terapias y en este caso, las opciones de tratamiento estándar son limitadas.[10] Las opciones de tratamiento utilizadas tradicionalmente en este contexto han demostrado una eficacia limitada, con una supervivencia libre de progresión de hasta 6,4 meses con la quimioterapia basada en platino y de 3,2 meses con otras terapias de rescate.[11],[12] Por tanto, son necesarios nuevos enfoques terapéuticos para superar la resistencia y mejorar la supervivencia en estos pacientes.

Acerca de HER3

HER3 es un miembro de la familia de EGFR perteneciente a los receptores de tirosina quinasa, que están asociados con proliferación celular aberrante y con la supervivencia.[13] Aproximadamente entre el 25 y el 30% de los cánceres de pulmón en todo el mundo son portadores de mutaciones activadoras de EGFR y se calcula que alrededor del 83% de todos los CPNM expresan la proteína HER3, que puede estar asociada con una mayor incidencia de metástasis, reducción de la supervivencia y resistencia al tratamiento estándar.[14],[15],[16] Actualmente no hay ningún agente dirigido contra HER3 aprobado para el tratamiento del cáncer.

Acerca de patritumab deruxtecán

Patritumab deruxtecán (HER3-DXd) es uno de los tres ADC DXd principales del pipeline de oncología de Daiichi Sankyo. Diseñado utilizando la tecnología patentada DXd ADC de Daiichi Sankyo, patritumab deruxtecán está compuesto por un anticuerpo anti-HER3 humano unido a un inhibidor de la topoisomerasa I (carga), derivado de exatecán, mediante un enlazador escindible formado por tetrapéptidos.

Patritumab deruxtecán se está evaluando actualmente en un amplio programa de desarrollo clínico en diversos tipos de cáncer, tanto en monoterapia como en combinación con otros tratamientos antineoplásicos. Este programa incluye el estudio pivotal de fase II HERTHENA-Lung01 en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación EGFR, tratados previamente con un TKI y quimioterapia basada en platino; un estudio de fase II en pacientes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico con progresión de la enfermedad después de recibir un mínimo de dos líneas previas de tratamiento sistémico; un estudio de fase I/II en pacientes con cáncer de mama metastásico con expresión de HER3; un estudio de fase I en combinación con osimertinib en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación de EGFR y un estudio de fase I en pacientes con CPNM metastásico o no resecable tratados previamente.

Patritumab deruxtecán es un medicamento en investigación que no ha sido aprobado todavía para ninguna indicación en ningún país. No se ha establecido la seguridad y la eficacia.

Acerca de Daiichi Sankyo
Daiichi Sankyo se dedica a la creación de nuevas modalidades y medicamentos innovadores aprovechando nuestra ciencia de más alto nivel y tecnología para nuestro propósito "contribuir a la mejora de la calidad de vida en todo el mundo". Además de nuestra cartera actual de medicamentos para el cáncer y las enfermedades cardiovasculares, Daiichi Sankyo se centra principalmente en el desarrollo de terapias novedosas para personas con cáncer y otras enfermedades con grandes necesidades médicas no cubiertas. Con más de 100 años de experiencia científica y presencia en más de 20 países, Daiichi Sankyo y sus 16.000 empleados en todo el mundo se basan en un rico legado de innovación para hacer realidad nuestra Visión 2030 y convertirnos en una “Compañía Mundial Innovadora en el ámbito de la Salud que contribuye al Desarrollo Sostenible de la Sociedad ”.

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Referencias

[1] Engelman JA, et al. Science. 2007;316:1039-1043. 

[2] Schoenfield AJ, et al. J Thorac Oncol 2020;15:18-21.

[3] Yang CJ, et al. BMC Pharmcol Toxicol. 2017,18(1).

[4] World Health Organization. GLOBOCAN 2020. Lung Cancer Fact Sheet. January 2021.

[5] American Cancer Society. Lung Cancer Early Detection, Diagnosis. May 2021.

[6] American Cancer Society. Types of Non-Small Cell Lung Cancer. 2019.

[7] Economopoulou P, et al. Ann Transl Med. 2018;6(8):138.

[8] Planchard D, et al. Ann Oncol. 2018;29(4):iv192–237.

9 Morgillo F, et al. ESMO Open. 2016;1:e000060.

10 Han B, et al. Onco Targets Ther 2018;11; 2121-2129.

11 Mishra R, et al. Oncol Rev. 2018;12:355.

12 Zhang YL, et al. Oncotarget. Vol. 7 No 49. 78985-78993.

13 Muller-Tidow C, et al. Cancer Res. 2005;65:1778-1772.

14 Scharpenseel, et al. Scientific Reports. 2019;9:7406.