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Los datos de valemetostat presentados en el congreso de la EHA muestran respuesta tumoral duradera prometedora en pacientes con linfoma de células T periféricas y leucemia/linfoma de células T del adulto

  • En la presentación oral se destacan los datos del estudio de fase I de valemetostat, que muestran una actividad clínica prometedora en pacientes con LCTP y LLCTA recidivante/refractario
  • El estudio pivotal de fase II VALENTINE-PTCL01 está en curso en todo el mundo para evaluar de forma más completa la eficacia y seguridad de valemetostat en una población similar de pacientes

Tokyo, Múnich, Basking Ridge, N.J. (11 junio de 2021) – Los nuevos datos de valemetostat, de Daiichi Sankyo Company, Limited (en adelante, Daiichi Sankyo), un doble inhibidor específico y potente de EZH1 y EZH2 que tiene el potencial de ser primero en su clase, mostraron una respuesta tumoral prometedora y duradera en pacientes con linfoma de células T periféricas (LCTP) y leucemia/linfoma de células T del adulto (LLCTA) recidivante/refractario.[1] [2]

Los datos se notificaron el pasado 11 de junio en el transcurso de una presentación oral (Abstract #S218) en el congreso anual de la European Hematology Association (#EHA2021).

El LCTP es un grupo de neoplasias raras y heterogéneas, entre las cuales se incluye la LLCTA, que representa aproximadamente el 10-15% de todos los linfomas no Hodgkin (LNH).[3] La mayoría de los pacientes con LCTP manifiestan progresión de la enfermedad tras el tratamiento inicial con un régimen de quimioterapia que contiene múltiples fármacos y la mediana de la supervivencia global después de la recidiva es de aproximadamente 5,8 meses.[4] Son necesarias nuevas estrategias terapéuticas innovadoras para mejorar la supervivencia en estos pacientes.

En el congreso de la EHA se notificaron los datos de este estudio de fase I primero en humanos de valemetostat en LNH de células B y T, en el subgrupo de pacientes con LCTP y LLCTA recidivante/refractario. La tasa de respuesta objetiva (TRO), basada en la evaluación del investigador, fue del 54,5% (IC 95%: 38,8-69,6) en 44 pacientes con LCTP e incluía 12 respuestas completas (RC) y 12 respuestas parciales (RP). Tras una mediana de seguimiento de 19,93 semanas (rango 3,1-68,1) se observó una mediana de duración de la respuesta (DR) de 56,00 semanas (IC 95%: 44,43-NE) y de supervivencia libre de progresión (SLP) de 52,0 semanas (IC 95%: 16,14-NE).

La TRO en 14 pacientes con LLCTA fue del 57,1% (IC 95%: 28,9-82,3), con cuatro RC y cuatro RP. La mediana de la DR y la SLP no fue estimable en los pacientes con LLCTA tras una mediana de seguimiento de 23,07 semanas (rango: 3,3-125,0). Doce pacientes con LCTP y seis con LLCTA continuaban recibiendo tratamiento con valemetostat en la fecha de corte de datos de 2 de noviembre de 2020.

El perfil de seguridad de valemetostat en pacientes con LCTP y LLCTA (n=58) fue similar al observado en todos los pacientes con LNH (n=77). Hubo acontecimientos adversos originados durante el tratamiento (AAOT) de grado ≥ 3 en 54 de 77 pacientes con LNH (70,1%) que consistieron en disminución del recuento de neutrófilos (23,4%), linfocitos (22,1%), plaquetas (16,9%) y leucocitos (15,6%), anemia (11,7%), diarrea (1,3%) y aumento de alanina aminotransferasa (ALT) (1,3%). Los AAOT requirieron la interrupción del tratamiento o reducción de la dosis en el 41,6% (n=32) y el 10,4% (n=8) de los pacientes con LNH, respectivamente.  

“El porcentaje de pacientes que respondieron a valemetostat y la durabilidad de las respuestas observadas en este estudio son muy alentadoras para los pacientes con LCTP, incluido LLCTA, que continúa siendo una de las áreas más significativas con una necesidad médica no cubierta en el tratamiento de los cánceres hematológicos,” manifestó el Dr. Shigeru Kusumoto, MD, Associate Professor, Department of Hematology and Oncology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences, Japón. “Puesto que EZH1 y EZH2 desempeñan papeles importantes en la fisiopatología del LCTP y la LLCTA, la doble inhibición de EZH1 y EZH2 con valemetostat puede ser una estrategia innovadora para estas enfermedades difíciles de tratar.”

“Nos comprometemos a que valemetostat, con su mecanismo de acción innovador, se convierta en una potencial opción de tratamiento para los pacientes con LCTP y LLCTA en varias regiones del mundo en las que estos tipos de cánceres hematológicos son más prevalentes,” afirmó el Dr. Ken Takeshita, MD, Global Head of Research and Development de Daiichi Sankyo. “Basándose en la actividad clínica prometedora observada en este estudio de fase I, hemos iniciado el estudio pivotal global VALENTINE-LCTP01 en el que se evaluará de manera más exhaustiva la eficacia y seguridad de valemetostat en pacientes con LCTP recidivante o refractario, incluida LLCTA.”

Los pacientes con LCTP incluidos en el estudio habían recibido una mediana de dos tratamientos previos (rango 1-8), entre ellos trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH; 20,5%). Los pacientes con LLCTA habían recibido una mediana de dos tratamientos previos (rango 1-8), incluido TCMH (14,3%).

Resumen de los resultados del estudio de fase I

Variable de valoración de la eficacia

Parte de expansión de la dosis de valemetostat 200 mg en el estudio de fase I (n=58)

 

LCTPiii, iv (n=44)

LLCTAv,vi (n=14)

TRO (%) (IC 95%) i,ii

54,5% (38,8-69,6)

57,1% (28,9 – 82,3)

    RC

12 (27,3)

4 (28,6)

    RP

12 (27,3)

4 (28,6)

    EE

5 (11,4)

2 (14,3)

    PE

8 (18,2)

3 (21,4)

    NE

1 (2,3)

0 (0)

    No realizado

6 (13,6)

1 (7,1)

Tiempo hasta la respuesta (semanas)

8,14 semanas (4,1-24,1)

8,14 semanas (7,3-84,1)

Mediana DR (semanas) (IC 95%)

56,00 semanas (44,43 – NE)

NE (6,14-NE)

Mediana SLP (semanas) (IC 95%)

52,00 semanas (16,14-NE)

NE (8,14-NE)

Abreviaturas: TRO, tasa de respuesta objetiva; RC, respuesta completa; RP, respuesta parcial; EE, enfermedad estable; PE, progresión de la enfermedad; NE, no evaluable; DR, duración de la respuesta; SLP, supervivencia libre de progresión

i De acuerdo con la evaluación del investigador

ii La TRO es RC+RP (incluyendo RC no certificada (CRu) para LLCTA

iii Incluye subtipos de LCTP: LCTAI (linfoma de células T angioinmunoblástico), LCTP-NOS (linfoma de células T periféricas no especificado), LACG (linfoma anaplásico de células grandes) y “otros” LCTP

iv Mediana de seguimiento: 19,93 semanas (rango 3,1-68,1)

v Incluye 7 pacientes con subtipo LLCTA agudo y 7 pacientes con subtipo linfomatoso

vi Mediana de seguimiento: 23,07 semanas (rango, 3,3-125,0)

Acerca del estudio de fase I

En este estudio de fase I, primero en humanos, multicéntrico, abierto, con un solo brazo y de dos partes, se está evaluando la seguridad y eficacia de valemetostat en pacientes adultos con LNH recidivante/refractario, incluidos linfomas de células B y T. Después de la parte de escalada de dosis del estudio, en la que se evaluó la seguridad y la farmacocinética y se determinó la dosis recomendada para la expansión (200 mg una vez al día), se incluyeron pacientes en una de las dos cohortes de la parte de expansión de la dosis, basándose en el subtipo de LNH (LCTP y LLCTA) para evaluar de forma más completa la seguridad y también la eficacia preliminar. Para obtener más información sobre este estudio, visite ClinicalTrials.gov.

Acerca del estudio VALENTINE-LCTP01

Los datos del estudio de fase I de valemetostat presentados en el congreso de la EHA sustentan el diseño del estudio pivotal VALENTINE-PTCL01 que se ha iniciado recientemente. En este estudio de fase II global abierto, de un solo grupo y con dos cohortes, se está evaluando la eficacia y seguridad de valemetostat en pacientes con LCTP y LLCTA recidivante/refractario que han recibido al menos un tratamiento sistémico previo y no son candidatos a TCMH. En la primera cohorte se incluirán pacientes con LCTP y en la segunda, pacientes con LLCTA.

La variable principal de eficacia del estudio es la TRO, determinada por revisión central ciega independiente. Las variables secundarias de eficacia incluyen RC, RP, DR, SLP y supervivencia global. En el estudio se analizarán también variables de seguridad, que incluyen los acontecimientos adversos, así como variables farmacocinéticas y de biomarcadores exploratorios. Se incluirán hasta 176 pacientes en aproximadamente 70 centros de Asia, Europa, Norteamérica y Oceanía. Para obtener más información sobre este estudio, visite ClinicalTrials.gov.

Acerca del LCTP y la LLCTA

El LCTP es un grupo de neoplasias hematológicas raras y heterogéneas, entre las cuales se incluye la LLCTA, que representan aproximadamente entre el 10 y el 15% de todos los LNH.3 En 2020 se diagnosticaron unos 544.000 casos nuevos de LNH en todo el mundo.[5] Hay al menos 29 subtipos reconocidos de LCTP, cuya ocurrencia varía de forma significativa entre las diferentes regiones geográficas.[6] Los subtipos más comunes de LCTP se dan frecuentemente en los países occidentales y en Asia, mientras que la LLCTA es generalmente más frecuente en Japón y partes del Caribe y Latinoamérica.[7] La LLCTA está asociada con el virus linfotrópico de células T humano tipo 1 (HTLV-1).7

El LCTP suele ser agresivo y su pronóstico es generalmente desfavorable, con una tasa de supervivencia global a cinco años del 32% para dos subtipos frecuentes de LCTP (LCTP-NOS y LTAI) y del 14% para la LLCTA.7 El tratamiento inicial para el LCTP consiste normalmente en un régimen de quimioterapia que contiene múltiples fármacos y la mayoría de los pacientes presentan progresión de la enfermedad, siendo la mediana de supervivencia global de 5,8 meses desde el momento de la recidiva.4

El desarrollo de medicamentos más eficaces para el LCTP y la LLCTA continúa representando una necesidad clínica no cubierta y en el ámbito más reciente de la investigación y el desarrollo se incluyen las dianas terapéuticas para los cambios epigenéticos que contribuyen a la linfomagénesis.[8]

Acerca de EZH1 y EZH2

Las enzimas EZH1 (Enhancer of Zeste Homolog 1) y EZH2 (Enhancer of Zeste Homolog 2) forman parte de los complejos de proteínas Polycomb y actúan a través de la metilación de histonas para regular la expresión de los genes involucrados en el mantenimiento de las células madre hematopoyéticas.[9] Se cree que estas enzimas contribuyen al silenciamiento de los genes que inhiben el crecimiento y la proliferación de las células tumorales.[10] EZH1 y EZH2 están expresados en niveles altos o mutados de manera recurrente en muchas neoplasias hematológicas.10 La investigación muestra que las enzimas EZH1 y EZH2 desempeñan un papel en la progresión del cáncer hematológico y que la inhibición simultánea sería una estrategia eficaz para abordar específicamente el cáncer.1 No hay ninguna terapia doble dirigida a EZH1/2 aprobada para el tratamiento del cáncer.

Acerca de valemetostat                     

Valemetostat (DS-3201) es un doble inhibidor de molécula pequeña potente y selectivo de EZH1/2, con el potencial de ser el primero en su clase, que se encuentra actualmente en fase de desarrollo clínico en el portfolio Alpha de Daiichi Sankyo. Valemetostat actúa sobre la regulación epigenética inhibiendo las enzimas EZH1 y EZH2.

El programa de desarrollo clínico de valemetostat incluye el estudio pivotal de fase II global VALENTINE-PTCL01 en pacientes con LCTP y LLCTA recidivante/refractario; un estudio pivotal de fase II en pacientes con LLCTA recidivante o refractario en Japón; un estudio de fase I en pacientes con LNH recidivante/refractario en EE.UU. y Japón y un estudio de fase I en pacientes con leucemia linfocítica aguda y leucemia mieloide aguda en EE.UU.

En abril de 2019, valemetostat recibió la designación SAKIGAKE por parte del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar (MHLW) de Japón para el tratamiento de pacientes adultos con LCTP recidivante o refractario.

Valemetostat es un medicamento en investigación que no ha sido aprobado todavía para ninguna indicación en ningún país. No se ha establecido la seguridad y la eficacia.  

Acerca de Daiichi Sankyo Oncology

El portfolio de oncología de Daiichi Sankyo está impulsado por nuestro equipo de científicos de clase mundial que van más allá del pensamiento tradicional para crear medicamentos transformadores para las personas por cáncer. Afianzados por nuestra tecnología DXd de inmunoconjugados (ADC), nuestros motores de investigación incluyen las áreas de biológicos, farmacoquímica y otras modalidades y otros laboratorios de investigación en Japón, así como Plexxikon Inc., nuestro centro de I + D orientado a la estructura de moléculas pequeñas en EE.UU. Trabajamos asimismo con destacados colaboradores académicos y de negocio para seguir avanzando en el conocimiento del cáncer al mismo tiempo que Daiichi Sankyo lo hace para conseguir nuestro ambicioso objetivo de llegar a ser un líder mundial en oncología hacia 2025. 

Acerca de Daiichi Sankyo

Daiichi Sankyo se dedica a la creación de nuevas modalidades y medicamentos innovadores aprovechando nuestra ciencia de más alto nivel y tecnología para nuestro propósito "contribuir a la mejora de la calidad de vida en todo el mundo". Además de nuestra cartera actual de medicamentos para el cáncer y las enfermedades cardiovasculares, Daiichi Sankyo se centra principalmente en el desarrollo de terapias novedosas para personas con cáncer y otras enfermedades con grandes necesidades médicas no cubiertas. Con más de 100 años de experiencia científica y presencia en más de 20 países, Daiichi Sankyo y sus 16.000 empleados en todo el mundo se basan en un rico legado de innovación para hacer realidad nuestra Visión 2030 y convertirnos en una “Compañía Mundial Innovadora en el ámbito de la Salud que contribuye al Desarrollo Sostenible de la Sociedad”.

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Referencias

[1] Honma D et al. Cancer Sci. 2017;108(10): 2069–2078

[2] Yamagishi M, et al. Cell Rep. 2019;29(8):2321-2337.e7

[3] Leukemia and Lymphoma Society. PTCL Facts. 2020.

[4] Bellei et al haematologica Vol. 103 No. 7 (2018): July, 2018

[5] Global Cancer Observatory. Population Fact Sheet. Updated November 2020.

[6] Ma H et al. Viewpoint. Lancet Haematol 2020; 7: e765–71

[7] Vose JM et al. J Clin Oncol. 2008;26:4124-4130

[8] Schmitz N and de Leval L. Br J Haematol. 2017 Mar;176(6):851-86.

[9] Honma D et al. 2017 ASH Annual Meeting Poster Presentation. Abstract #2073.

[10] Nakagawa M and Kitabayashi I. Cancer Sci. 2018;109:2342–2348.