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Se ha iniciado el estudio en fase III comparativo DESTINY-Breast05 de ENHERTU® frente a TDM-1 en pacientes con cáncer de mama precoz HER2 positivo, de alto riesgo tras tratamiento neoadyuvante

Madrid– (4 de noviembre de 2020) – Daiichi Sankyo Company, Limited (en adelante, Daiichi Sankyo) y AstraZeneca anunciaron hoy el inicio del estudio en fase III global comparativo DESTINY-Breast05 de ENHERTU® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) frente a ado-trastuzumab emtansina (TDM-1) como tratamiento adyuvante en pacientes con cáncer de mama precoz HER2 positivo con alto riesgo de recurrencia de la enfermedad, que presentan enfermedad residual invasiva en la mama o los ganglios linfáticos axilares tras recibir tratamiento neoadyuvante. El estudio DESTINY-Breast05 se llevará a cabo en colaboración con la National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Foundation (NSABP), el German Breast Group (GBG), Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO-B) y el grupo SOLTI de investigación en cáncer de mama.

El tratamiento neoadyuvante se administra antes de la intervención quirúrgica con objeto de ayudar a reducir el tamaño del tumor para que sea más fácil de extirpar. Los pacientes que en el momento de la cirugía presentan enfermedad residual invasiva en la mama o los ganglios linfáticos tras el tratamiento neoadyuvante, tienen un riesgo más alto de recurrencia de la enfermedad o muerte que los pacientes que alcanzan respuesta patológica completa, lo que significa que no hay enfermedad detectable en el tejido extirpado durante la intervención quirúrgica.[1] Con el tratamiento adyuvante administrado después de la cirugía se pretende erradicar las posibles células cancerosas que quedan en la mama o el resto del organismo, para ayudar a reducir el riesgo de que reaparezca el cáncer.

“A pesar de las recientes mejoras y la aprobación de nuevos medicamentos, siguen existiendo necesidades médicas significativas en los pacientes con cáncer de mama precoz HER2 positivo que presentan enfermedad residual invasiva tras completar el tratamiento neoadyuvante. Reconocemos la importante oportunidad que existe después de la cirugía para reducir la progresión de la enfermedad con el tratamiento adyuvante posterior” indicó Antoine Yver, MD, MSc, Executive Vice President and Global Head, Oncology Research and Development de Daiichi Sankyo. “Esta investigación está fundamentada en los datos del estudio DESTINY-Breast01 que mostraron duración de la respuesta en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo tratados previamente. En el estudio DESTINY-Breast05 se evaluará ENHERTU en pacientes con cáncer de mama precoz  HER2 positivo comparado con TDM-1, el tratamiento de referencia actual, y esta será la primera vez que se evalúa el beneficio clínico de ENHERTU en cáncer de mama precoz, lo que refleja nuestro compromiso de transformar el tratamiento incluso en más pacientes con una enfermedad en la que se puede actuar específicamente contra HER2.”  

“La NSABP y nuestros colaboradores académicos se comprometen a diseñar y llevar a cabo ensayos clínicos que tengan el potencial de mejorar aún más la manera de tratar el cáncer de mama, al evaluar nuevas terapias prometedoras que pueden ofrecer a los pacientes y médicos opciones de tratamiento adicionales,” manifestó el Dr. Charles E. Geyer, Jr, MD, Chair of the NSABP Foundation Breast Cancer Committee and Deputy Director of the Houston Methodist Cancer Center.  “Estamos encantados de colaborar con Daiichi Sankyo y AstraZeneca en este importante estudio, con el objetivo de comparar la seguridad y el beneficio clínico de los dos inmunoconjugados dirigidos a HER2 disponibles actualmente en el contexto del cáncer de mama en estadio inicial.”

ENHERTU ha sido aprobado en EE.UU. con los respectivos recuadros de ADVERTENCIA para enfermedad pulmonar intersticial y toxicidad embriofetal. Para obtener más información, ver  la ficha técnica completa adjunta, incluidos los recuadros de ADVERTENCIA, y la guía de medicación.

Acerca del estudio DESTINY-Breast05

DESTINY-Breast05 es un estudio en fase III multicéntrico, aleatorizado, abierto, controlado con fármaco activo, de ENHERTU comparado con TDM-1 en pacientes con cáncer de mama precoz HER2 positivo de riesgo alto, que presentan enfermedad residual invasiva en la mama o los ganglios linfáticos axilares tras tratamiento neoadyuvante. Los pacientes se definirán de alto riesgo en función  de que en la presentación clínica tengan cáncer inoperable (estadios clínicos T4, N0-3, M0 o T1-3, N2-3, M0) u operable (estadios clínicos T1-3, N0-1, M0) con ganglios patológicos positivos (ypN1-3) tras tratamiento neoadyuvante.

Los pacientes serán asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 a los grupos de tratamiento con ENHERTU o TDM-1. La aleatorización se estratificará de acuerdo con los factores siguientes:

  • Estado operatorio de la enfermedad en la presentación clínica, antes del tratamiento neoadyuvante (enfermedad operable [estadios clínicos T1-3, N0-1, M0] frente a inoperable [estadios clínicos T4, N0-3, M0 o T1-3, N2-3, M0])
  • Estado de los receptores hormonales en el tumor (positivo frente a negativo)
  • Estado de los ganglios patológicos tras el tratamiento neoadyuvante (positivo [ypN1-3] frente a  negativo [ypN0])
  • Enfoque utilizado en el tratamiento neoadyuvante para la terapia dirigida a HER2 (terapia anti-HER2 única frente a doble)

El objetivo principal de eficacia es la supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEI) basada en la evaluación del investigador. Los objetivos secundarios de eficacia incluyen la supervivencia global y la supervivencia libre de enfermedad, basándose en la recurrencia de la enfermedad  de acuerdo con la evaluación del investigador. Los objetivos de seguridad incluyen los eventos adversos graves, los eventos adversos originados durante el tratamiento y los eventos adversos de especial interés. Se evaluarán asimismo las variables relacionadas con la economía de la salud y la investigación de resultados, así como las variables farmacocinéticas y de biomarcadores.

En el estudio DESTINY-Breast05 se incluirán hasta 1600 pacientes en aproximadamente 400 centros de Norteamérica, Europa y Asia. Para obtener más información sobre el estudio, visite ClinicalTrials.gov.

Acerca del cáncer de mama HER2 positivo

En las mujeres, el cáncer de mama es el más frecuente y es una de las causas principales de mortalidad por cáncer en todo el mundo; se calcula que en 2018 se diagnosticaron 2,1 millones de casos nuevos de cáncer de mama femenino.[2]

HER2 es una proteína promotora del crecimiento celular, miembro de la familia de receptores de tirosina quinasa, que está expresada en la superficie de muchos tipos de tumores, incluyendo cáncer gástrico, de mama y de pulmón. La sobreexpresión de HER2 puede estar relacionada con una alteración específica del gen HER2 que se conoce como amplificación de HER2 y está asociada generalmente a enfermedad agresiva y pronóstico desfavorable en cáncer de mama.[3]

Acerca de ENHERTU

ENHERTU es un ADC dirigido a HER2 y es el ADC líder de la cartera de oncología de Daiichi Sankyo, así como el programa más avanzado de la plataforma científica de ADC de AstraZeneca.

Los ADC son medicamentos dirigidos contra el cáncer que distribuyen la quimioterapia citotóxica (“carga”) a las células tumorales mediante un enlazador acoplado a un anticuerpo monoclonal que se une a una diana específica expresada en las células tumorales. Diseñado utilizando la tecnología patentada DXd ADC de Daiichi Sankyo, ENHERTU está compuesto por un anticuerpo monoclonal dirigido a HER2 unido a un inhibidor de la topoisomerasa I (carga) mediante un enlazador formado por tetrapéptidos.

ENHERTU (5,4 mg/kg) recibió la aprobación acelerada en EE.UU. y está aprobado en Japón para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que han recibido dos o más terapias anti-HER2 previas, a consecuencia de los resultados obtenidos en el estudio DESTINY-Breast01. ENHERTU (6,4 mg/kg) está aprobado también en Japón para el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico no resecable, avanzado o recurrente, HER2 positivo que han presentado progresión de la enfermedad tras quimioterapia, basándose en los resultados del estudio DESTINY-Gastric01 trial.

Acerca del programa de desarrollo clínico de ENHERTU

Hay un amplio programa de desarrollo clínico en curso en todo el mundo, que comprende ocho ensayos clínicos de registro en los que se evalúa la eficacia y seguridad de ENHERTU en monoterapia en diversos tipos de tumores en los que se puede actuar específicamente contra HER2, incluyendo cáncer de mama, gástrico y de pulmón. Hay también estudios en curso en combinación con otros tratamientos antineoplásicos, tales como inmunoterapia.

En octubre de 2020, la U.S. Food and Drug Administration (FDA) concedió la revisión prioritaria a ENHERTU para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica (UGE) metastásico HER2 positivo. En mayo de 2020, ENHERTU recibió las designaciones de Breakthrough Therapy (BTD) y de medicamento huérfano (ODD, por sus siglas en inglés) para cáncer gástrico, incluido el de la UGE.

En mayo de 2020, ENHERTU recibió también una BTD para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico cuyos tumores son portadores de una mutación HER2 y que han manifestado progresión de la enfermedad durante o después de quimioterapia basada en platino. ENHERTU no está aprobado en EE.UU. para las indicaciones de CPNM o cáncer gástrico.

En julio de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la Agencia Europea del Medicamento concedió a ENHERTU una evaluación acelerada para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que han recibido dos o más terapias anti-HER2 previas.

Acerca de la colaboración entre Daiichi Sankyo y AstraZeneca

Daiichi Sankyo y AstraZeneca establecieron un acuerdo de colaboración global para desarrollar y comercializar conjuntamente ENHERTU (un ADC dirigido a HER2) en marzo de 2019, y DS-1062 (un ADC dirigido a TROP2) en julio de 2020, excepto en Japón, donde Daiichi Sankyo mantiene los derechos exclusivos. Daiichi Sankyo es responsable de la fabricación y el suministro de ENHERTU y DS-1062.

Indicación para ENHERTU aprobada por la U.S. FDA

ENHERTU está compuesto por un anticuerpo dirigido a HER2 conjugado con un inhibidor de la topoisomerasa y está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que han recibido dos o más terapias anti-HER2 previas en el entorno de la enfermedad metastásica.

Esta indicación ha recibido la aprobación acelerada basándose en la tasa de respuesta tumoral y la duración de la respuesta. La posterior aprobación de esta indicación puede estar supeditada a la verificación y descripción del beneficio clínico en un estudio confirmatorio.

ADVERTENCIA: ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL y TOXICIDAD EMBRIOFETAL

  • Se ha notificado enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y neumonitis, incluidos casos con desenlace fatal, con el uso de ENHERTU. Se deben vigilar e investigar de inmediato los signos y síntomas, incluyendo tos, disnea, fiebre y otros síntomas respiratorios nuevos o progresivos. La administración de ENHERTU se suspenderá permanentemente en todos los pacientes que presenten EPI/neumonitis de grado ≥ 2.  Se debe advertir a los pacientes de este riesgo y de la necesidad de notificar los síntomas de inmediato.
  • La exposición a ENHERTU durante el embarazo puede causar daño embriofetal. Se debe advertir a los pacientes de estos riesgos y de la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces.
     
    Contraindicaciones
    Ninguna.
     
    ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

    Enfermedad pulmonar intersticial/Neumonitis
    Existe la posibilidad de que los pacientes tratados con ENHERTU desarrollen enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluyendo neumonitis, que puede ser grave, con riesgo para la vida o mortal. En los estudios clínicos, de las 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo tratadas con ENHERTU, el 9% manifestaron EPI. La EPI y/o neumonitis tuvieron desenlace fatal en el 2,6% de las pacientes tratadas con ENHERTU. La mediana del tiempo hasta el comienzo del primer episodio fue de 4,1 meses (rango: 1,2 a 8,3).
     
    Se debe advertir a los pacientes que notifiquen inmediatamente los siguientes síntomas: tos, disnea, fiebre y/o cualquier otro síntoma respiratorio nuevo o progresivo. Se controlará a los pacientes para detectar signos y síntomas de EPI y se investigará de inmediato si hay evidencia de EPI. Si se sospecha EPI, evaluar a los pacientes mediante estudios radiológicos. Considerar la consulta con un neumólogo. En caso de EPI/neumonitis asintomática (grado 1), interrumpir la administración de ENHERTU hasta que remita a grado 0; después, si se resuelve en el transcurso de ≤28 días desde la fecha de comienzo, mantener la dosis. Si se resuelve en >28 días a partir de la fecha del comienzo, reducir la dosis un nivel. Considerar un tratamiento con corticosteroides (p.ej., ≥0,5 mg/kg de prednisolona o equivalente) en cuanto exista sospecha de EPI/neumonitis. En caso de EPI/neumonitis sintomática (grado ≥ 2), suspender permanentemente la administración de ENHERTU. Instaurar de inmediato un tratamiento con corticosteroides (p. ej., ≥1 mg/kg de prednisolona o equivalente) tan pronto se sospeche EPI/neumonitis. Cuando se observe mejoría, reducir gradualmente la dosis de corticosteroides (p. ej., durante 4 semanas).

Neutropenia

Los pacientes tratados con ENHERTU pueden presentar neutropenia grave, incluyendo neutropenia febril. En las 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que recibieron ENHERTU, se notificó una disminución del recuento de neutrófilos en el 30% de las pacientes, que fue de grado 3 o 4 en el 16% de los casos. La mediana del tiempo hasta el comienzo del primer episodio fue de 1,4 meses (rango: 0,3 a 18,2). Se notificó neutropenia febril en el 1,7% de las pacientes.

Se realizará un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento con ENHERTU y también antes de administrar cada dosis y cuando esté indicado clínicamente. En función de la gravedad de la neutropenia, puede que sea necesario interrumpir la administración de ENHERTU o reducir la dosis. En caso de neutropenia de grado 3 (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] <1,0 a 0,5 x 109/l) interrumpir la administración de ENHERTU hasta que remita a grado ≤ 2, después mantener la dosis. Para la neutropenia de grado 4 (RAN <0,5 x 109/l) interrumpir la administración de ENHERTU hasta que remita a grado ≤ 2. Reducir la dosis un nivel. En caso de neutropenia febril (RAN <1,0 x 109/l y fiebre >38,3ºC o fiebre ≥38ºC mantenida durante más de 1 hora), interrumpir la administración de ENHERTU hasta su resolución. Reducir la dosis un nivel.

Disfunción ventricular izquierda

Los pacientes tratados con ENHERTU pueden tener mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular izquierda. Se ha observado disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) con las terapias anti-HER2, incluyendo ENHERTU. En las 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que recibieron ENHERTU, se notificaron dos casos (0,9%) de disminución asintomática de FEVI. El efecto del tratamiento con ENHERTU no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de cardiopatías clínicamente significativas o FEVI <50% antes del inicio del tratamiento.

Evaluar la FEVI antes de iniciar el tratamiento con ENHERTU y a intervalos regulares durante el tratamiento, cuando esté indicado clínicamente. Interrumpir el tratamiento para controlar la disminución de la FEVI. Suspender permanentemente la administración de ENHERTU si la FEVI es <40% o se confirma una reducción absoluta >20% respecto al valor basal. Si la FEVI es >45% y hay una reducción absoluta del 10-20% respecto al valor basal, continuar administrando ENHERTU. Si la FEVI es del 40-45% y la reducción absoluta respecto al valor basal es <10%, continuar administrando ENHERTU y repetir la evaluación de la FEVI en el transcurso de 3 semanas. Si la FEVI es del 40-45% y la reducción absoluta respecto al valor basal es del 10-20%, interrumpir la administración de ENHERTU y repetir la evaluación de la FEVI en el transcurso de 3 semanas. Si la FEVI no se ha recuperado a un valor en el rango del 10% respecto al basal, suspender permanentemente la administración de ENHERTU. Si la FEVI se recupera a valores en el rango del 10% respecto al basal, reanudar el tratamiento con ENHERTU a la misma dosis. Cuando la FEVI sea <40% o la reducción absoluta respecto al valor basal sea >20%, interrumpir la administración de ENHERTU y repetir la evaluación de la FEVI en el transcurso de 3 semanas. Si la FEVI es <40% o se confirma una reducción absoluta >20% respecto al valor basal, suspender permanentemente la administración de ENHERTU. La administración de ENHERTU se suspenderá permanentemente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva sintomática.

Toxicidad embriofetal 
ENHERTU puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se debe advertir a las pacientes de los riesgos potenciales para el feto. Se verificará la posibilidad de embarazo en las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con ENHERTU. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y como mínimo hasta 7 meses después de la administración de la última dosis de ENHERTU. Se debe advertir a los pacientes varones con pareja femenina en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ENHERTU y como mínimo hasta 4 meses después de la administración de la última dosis de ENHERTU.

Reacciones adversas
La seguridad de ENHERTU se evaluó en un análisis combinado de 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que recibieron al menos una dosis de ENHERTU (5,4 mg/kg) en los estudios DESTINY-Breast01 y DS8201-A-J101. ENHERTU se administró en infusión intravenosa una vez cada tres semanas. La mediana de duración del tratamiento fue de 7 meses (rango: 0,7 a 31).

Se produjeron reacciones adversas graves en el 20% de las pacientes que recibieron ENHERTU. Las reacciones adversas graves observadas en >1% de las pacientes que recibieron ENHERTU fueron enfermedad pulmonar intersticial, neumonía, vómitos, náuseas, celulitis, hipopotasemia y obstrucción intestinal. Las reacciones adversas tuvieron desenlace fatal en el 4,3% de las pacientes e incluyeron enfermedad pulmonar instersticial en el 2,6% de los casos. Se observaron las reacciones siguientes en el 0,4% de las pacientes: insuficiencia hepática aguda/lesión renal aguda, deterioro general de la salud física, neumonía y shock hemorrágico (cada una en una paciente).

El tratamiento con ENHERTU se suspendió permanentemente en el 9% de las pacientes y la EPI fue el motivo en el 6% de estos casos. Las reacciones adversas requirieron la interrupción del tratamiento en el 33% de las pacientes tratadas con ENHERTU. Las reacciones adversas más frecuentes (>2%) asociadas con la interrupción del tratamiento fueron neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, infecciones de vías respiratorias altas, cansancio, náuseas y EPI. Fue necesario reducir la dosis en el 18% de las pacientes tratadas con ENHERTU. Las reacciones adversas más frecuentes (>2%) asociadas con la reducción de la dosis fueron cansancio, náuseas y neutropenia.

Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥20%) fueron náuseas (79%), cansancio (59%), vómitos (47%), alopecia (46%), estreñimiento (35%), disminución del apetito (32%), anemia (31%), neutropenia (29%), diarrea (29%), leucopenia (22%), tos (20%) y trombocitopenia (20%).

Uso en poblaciones específicas

  • Embarazo: ENHERTU puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se debe advertir a las pacientes de los riesgos potenciales para el feto. Hay consideraciones clínicas para el uso de ENHERTU en mujeres embarazadas o en aquellas que se queden embarazadas en los 7 meses siguientes a la administración de la última dosis de ENHERTU.
  • Lactancia: No hay datos relativos a la presencia de ENHERTU en la leche materna humana, los efectos sobre el lactante o la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante, se debe advertir a las mujeres que eviten la lactancia durante el tratamiento con ENHERTU y hasta 7 meses después de la administración de la última dosis.
  • Mujeres y varones en edad fértil: Pruebas de embarazo: Verificar la posibilidad de embarazo en las mujeres en edad fértil antes de comenzar el tratamiento con ENHERTU. Medidas anticonceptivas: Mujeres: ENHERTU puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ENHERTU y como mínimo hasta 7 meses después de la administración de la última dosis. Varones: Se debe advertir a los pacientes varones con pareja femenina en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ENHERTU y como mínimo hasta 4 meses después de la administración de la última dosis. Infertilidad: ENHERTU puede deteriorar la función reproductora y la fertilidad en varones.
  • Uso en pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de ENHERTU en pacientes pediátricos.
  • Uso en pacientes de edad avanzada: De las 234 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo tratadas con ENHERTU (5,4 mg/kg), el 26% tenían ≥65 años y el 5% ≥75 años. No se observaron diferencias generales en la eficacia entre las pacientes de ≥65 años comparado con las más jóvenes. Se observó una mayor incidencia de reacciones adversas de grado 3-4 en las pacientes de ≥65 años (53%) comparado con las más jóvenes (42%).
  • Insuficiencia hepática: En las pacientes con insuficiencia hepática moderada debido potencialmente a una mayor exposición, se vigilará estrechamente el riesgo del aumento de la toxicidad relacionada con el inhibidor de la topoisomerasa.

Para la notificación de SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, contactar con Daiichi Sankyo, Inc. (1-877-437-7763), la FDA (1-800-FDA-1088) o fda.gov/medwatch. 

Ver la ficha técnica completa adjunta, incluido el recuadro de ADVERTENCIA, y la guía de medicación

Acerca de Daiichi Sankyo Cancer Enterprise

La misión de Daiichi Sankyo Cancer Enterprise es aprovechar nuestra ciencia innovadora de clase mundial e ir más allá del pensamiento tradicional para crear tratamientos que proporcionen resultados significativos para los pacientes con cáncer. Nos comprometemos a transformar la ciencia en valor para los pacientes y este sentido del deber transmite todo lo que hacemos. Afianzados por nuestra tecnología DXd de inmunoconjugados (ADC), nuestros potentes motores de investigación incluyen las áreas de biológicos, farmacoquímica y otras modalidades y otros laboratorios de investigación en Japón, así como Plexxikon Inc., nuestro centro de I + D orientado a la estructura de moléculas pequeñas en Berkeley, California. Para obtener más información, visite: www.DSCancerEnterprise.com.

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