Madrid- (29 de mayo de 2020) – Los resultados del estudio de fase II DESTINY-CRC01 demostraron una actividad clínicamente significativa con ENHERTU® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) de Daiichi Sankyo Company, Limited (en adelante, Daiichi Sankyo) y AstraZeneca, en pacientes con cáncer colorrectal no resecable y/o metastásico HER2 positivo que habían recibido previamente un mínimo de dos regímenes de tratamiento estándar. Estos resultados se presentaron hoy en el programa científico virtual en el encuentro de la American Society of Clinical Oncology de 2020 (#ASCO20).
El cáncer colorrectal es el tercer cáncer más común y la segunda causa de muerte por cáncer en todo el mundo.1 En la actualidad no hay ningún medicamento aprobado para tratar específicamente el cáncer colorrectal HER2 positivo, que afecta aproximadamente al 2-5% de los pacientes con cáncer colorrectal.[1]
La tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada alcanzada con ENHERTU en monoterapia (6,4 mg/kg) (también llamada tasa de respuesta tumoral que es la variable de valoración principal del estudio y evaluada por un comité de revisión central independiente) era del 45,3% en pacientes con cáncer colorrectal avanzado HER2 positivo (definida como IHC 3+ o IHC 2+/ISH+). La tasa de control de la enfermedad (TCE) alcanzada con ENHERTU era del 83,0%, con una mediana de supervivencia libre de progresión (SLP) de 6,9 meses. La mediana de duración de la respuesta (DR) y de la supervivencia global (SG) no se han alcanzado todavía en la fecha de corte de datos.
El perfil general de seguridad y tolerabilidad de ENHERTU en el estudio DESTINY-CRC01 fue consecuente con el observado en los ensayos clínicos de ENHERTU notificados previamente. Los eventos adversos más frecuentes de grado ≥ 3 originados durante el tratamiento fueron disminución del recuento de neutrófilos (25,6%) y anemia (14,1%). Hubo cinco casos (6,4%) de EPI y neumonitis, que fueron determinados por un comité de adjudicación independiente. Dos casos fueron de grado 2 y uno de grado 3. Hubo dos muertes (grado 5) que se determinó que eran debidas a EPI.
“Es fundamental conocer nuevas formas con las que podamos tratar a los pacientes con cáncer colorrectal, tales como la diana terapéutica HER2, puesto que a los pacientes les quedan pocas opciones de tratamiento una vez que se produce progresión en el entorno de la enfermedad avanzada,” manifestó Salvatore Siena, MD, Professor of Medical Oncology, Department of Oncology and Hemato-Oncology, Università degli Studi di Milano, and Niguarda Cancer Center Milán, Italia e investigador principal del estudio DESTINY-CRC01. “Los resultados del estudio DESTINY-CRC01 en pacientes con enfermedad avanzada HER2 positivo son sorprendentes y merecen ser objeto de una mayor investigación, considerando en particular que muchos de estos pacientes han recibido previamente numerosas terapias.”
El análisis exploratorio preespecificado evaluó la TRO en subgrupos que incluían pacientes previamente tratados con un régimen previo de anti-HER2 (n=16). Rn estos pacientes se observó una TRO del 43,8%.
Los pacientes habían recibido una mediana de cuatro regímenes de tratamiento previos (rango, 2-11) y todos ellos habían sido tratados previamente con quimioterapia con irinotecan y oxaliplatino. La mediana de duración del tratamiento era de 4,8 meses (rango, 1-11). Hasta el 9 de agosto de 2019, que era la fecha de corte de datos, el 38,5% (30 de 78) continuaban recibiendo tratamiento en todas las cohortes.
“El cáncer colorrectal metastásico tiene un pronóstico devastador y los avances realizados en el tratamiento tras la progresión con el tratamiento de primera línea son limitados y no hay terapias aprobadas dirigidas específicamente a HER2,” manifestó Antoine Yver, MD, MSc, Executive Vice President and Global Head, Oncology Research and Development, de Daiichi Sankyo. “Las tasas de respuesta tumoral observadas en pacientes con cáncer colorrectal avanzado previamente tratado son alentadoras y continuaremos investigando el potencial de ENHERTU para abordar esta necesidad médica no cubierta.”
“Estas respuestas clínicamente significativas y duraderas obtenidas en pacientes con cáncer colorrectal avanzado HER2 positivo respaldan nuestra opinión de que HER2 es una diana importante en esta enfermedad,” manifestó el Dr. José Baselga, Executive Vice President, Oncology R&D de AstraZeneca. “ENHERTU ha demostrado ahora una impresionante actividad clínica en cuatro entornos diferentes del cáncer, lo que refuerza el potencial de este medicamento destacable para transformar los resultados clínicos de los pacientes en diversos tipos de tumores en los que se puede actuar específicamente contra HER2.”
Resumen de los resultados
Variable de eficacia | Total pacientes evaluables en la Cohorte Principal (n=53)i,ii |
TRO (%) (IC 95%)iii,iv | 45,3% (31,6 - 59,6) |
TRO (tratados previamente con agentes anti- HER2) (%) | 43,8% (19,8 -70,1) |
RC (%) | 1,9% |
RP (%) | 43,4% |
EE (%) | 37,7% |
TCE (%) (IC 95%)iii | 83,0% (70,2 - 91,9) |
Mediana DR (meses) (IC 95%) | No alcanzada (4,2 meses – NE) |
Mediana SLP (meses) (IC 95%) | 6,9 meses (4,1 meses - NE) |
Mediana SG (meses) (IC 95%) | No alcanzada (0,74 meses – NE) |
IC, intervalo de confianza; RC, respuesta completa; RP, respuesta parcial; EE, enfermedad estable; NE, no estimable
i Enhertu 6,4 mg/kg
ii La cohorte principal incluía pacientes con enfermedad HER2-positiva (definida como IHC3+ o IHC2+/ISH+)
iiEvaluado por un comité de revisión central independiente.
iiiLa TCE es (RC + RP +EE)
ivLa TRO es (RC+RP+EE)
Acerca de HER2
HER2 es una proteína promotora del crecimiento celular, miembro de la familia de receptores de tirosina quinasa, que está expresada en la superficie de muchos tipos de tumores, incluyendo cáncer de mama, gástrico, pulmón y colorrectal. En algunos tumores, la sobreexpresión de HER2 está relacionada con una alteración específica del gen HER2 que se conoce como amplificación y está asociada generalmente con enfermedad agresiva y un pronóstico más desfavorable.[2]
La sobreexpresión y amplificación de HER2 se observan en aproximadamente entre el 2 y el 5% de todos los pacientes con cáncer colorrectal.1 Las investigaciones indican que la amplificación de HER2 puede estar asociada con resistencia a la terapia dirigida al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y una supervivencia más corta.[3],[4]
Acerca del cáncer colorrectal
El cáncer colorrectal es el segundo tipo de cáncer más frecuente en mujeres y el tercero en varones en todo el mundo. 1
En 2018, se diagnosticó cáncer colorrectal a más de 1,8 millones de personas en todo el mundo y aproximadamente 880.800 fallecieron a causa de la enfermedad.5 Aproximadamente el 25% de los pacientes presentan enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico, lo que significa que la enfermedad se ha diseminado a órganos distantes, y alrededor del 50% de los pacientes con cáncer colorrectal desarrollarán finalmente metástasis.4
Acerca del estudio DESTINY-CRC01
El estudio DESTINY-CRC01 es un ensayo clínico de fase II global, multicéntrico, abierto en el que se evalúa la seguridad y eficacia de ENHERTU en pacientes con cáncer colorrectal no resecable y/o metastásico con expresión de HER2. En el estudio DESTINY-CRC01 se excluyeron los pacientes que presentaban una mutación en los genes RAS o BRAF. En la cohorte principal del estudio se incluyeron pacientes con enfermedad HER2 positivo (definida como IHC 3+ o IHC2+/ISH+). La variable de valoración principal del estudio es la TRO confirmada, evaluada por un comité central independiente, en la cohorte principal. La TRO, o tasa de respuesta tumoral, representa el porcentaje de pacientes cuya enfermedad disminuyó y/o desapareció. Las variables secundarias son la tasa de control de la enfermedad (TCE), duración de la respuesta (DR), supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia global (SG). En dos cohortes exploratorias adicionales se incluyeron pacientes cuyos tumores presentaban niveles más bajos de expresión HER2 (HER2 IHC 2+/ISH, n=7 y HER2 IHC 1+, n=18, respectivamente).
Acerca de ENHERTU
ENHERTU (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki solo en EE.UU.; trastuzumab deruxtecan fuera de EE.UU.) es un medicamento inmunoconjugado (ADC) dirigido a HER2 y es el producto líder de la cartera de oncología de ADC de Daiichi Sankyo, así como el programa más avanzado de la plataforma científica de ADC de AstraZeneca.
Los ADC son medicamentos dirigidos contra el cáncer que distribuyen la quimioterapia citotóxica (“carga”) a las células tumorales mediante un enlazador acoplado a un anticuerpo monoclonal que se une a una diana específica expresada en las células tumorales. Diseñado utilizando la tecnología patentada DXd ADC de Daiichi Sankyo, ENHERTU está compuesto por un anticuerpo monoclonal dirigido a HER2 unido a un nuevo inhibidor de la topoisomerasa I (carga) mediante un enlazador formado por tetrapéptidos.
ENHERTU ha sido aprobado en EE.UU. y Japón para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que han recibido dos o más terapias anti-HER2 previas, basándose en los resultados del estudio DESTINY-Breast01. ENHERTU no ha sido aprobado en la UE ni en otros países fuera de Japón y Estados Unidos para ninguna indicación. Se considera un agente en investigación a nivel mundial para varias indicaciones. No se ha establecido la seguridad y la eficacia para el uso pretendido.
Acerca del programa de desarrollo clínico de ENHERTU
Hay un amplio programa de desarrollo clínico de ENHERTU en curso en todo el mundo, que comprende seis ensayos clínicos pivotales en los que se evalúa la eficacia y seguridad de ENHERTU en monoterapia en diversos tipos de tumores con alteración de HER2, incluyendo cáncer de mama, gástrico y de pulmón. Hay también estudios en curso en combinación con otros tratamientos antineoplásicos, tales como inmunoterapia.
En mayo de 2020, ENHERTU recibió la designación BTD por parte de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica no resecable o metastásico HER2 positivo que han recibido dos o más regímenes de tratamiento previos incluido trastuzumab, y designación de medicamento huérfano para cáncer gástrico, incluido el de la unión gastroesofágica.. En marzo de 2018, ENHERTU recibió una designación SAKIGAKE para su uso potencial en la misma población de pacientes HER2 positivo y en abril de 2020 se presentó una sNDA al Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar (MHLW) de Japón para su aprobación.
En mayo de 2020, ENHERTU recibió también una BTD para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico cuyos tumores son portadores de una mutación HER2 y que han manifestado progresión de la enfermedad durante o después de una terapia basada en platino. ENHERTU recibió también una designación SAKIGAKE del MHLW de Japón para la misma población potencial de pacientes de CPNM.
Acerca de la colaboración entre Daiichi Sankyo y AstraZeneca
En marzo de 2019, Daiichi Sankyo y AstraZeneca establecieron un acuerdo de colaboración global para desarrollar y comercializar conjuntamente ENHERTU en todo el mundo, excepto en Japón, donde Daiichi Sankyo mantiene los derechos exclusivos. Daiichi Sankyo es responsable únicamente de la fabricación y el suministro.
Indicación para ENHERTU aprobada por la U.S. FDA
ENHERTU está compuesto por un anticuerpo dirigido a HER2 conjugado con un inhibidor de la topoisomerasa y está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que han recibido dos o más terapias anti-HER2 previas en el entorno de la enfermedad metastásica.
Esta indicación ha recibido la aprobación acelerada basándose en la tasa de respuesta tumoral y la duración de la respuesta. La posterior aprobación de esta indicación puede estar supeditada a la verificación y descripción del beneficio clínico en un estudio confirmatorio.
ADVERTENCIA: ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL y TOXICIDAD EMBRIOFETAL
Contraindicaciones
Ninguna.
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Enfermedad pulmonar intersticial/Neumonitis
Existe la posibilidad de que los pacientes tratados con ENHERTU desarrollen enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluyendo neumonitis, que puede ser grave, con riesgo para la vida o mortal. En los estudios clínicos, de las 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo tratadas con ENHERTU, el 9% manifestaron EPI. La EPI y/o neumonitis tuvieron desenlace fatal en el 2,6% de las pacientes tratadas con ENHERTU. La mediana del tiempo hasta el comienzo del primer episodio fue de 4,1 meses (rango: 1,2 a 8,3).
Se debe advertir a los pacientes que notifiquen inmediatamente los siguientes síntomas: tos, disnea, fiebre y/o cualquier otro síntoma respiratorio nuevo o progresivo. Se controlará a los pacientes para detectar signos y síntomas de EPI y se investigará de inmediato si hay evidencia de EPI. Si se sospecha EPI, evaluar a los pacientes mediante estudios radiológicos. Considerar la consulta con un neumólogo. En caso de EPI/neumonitis asintomática (grado 1), interrumpir la administración de ENHERTU hasta que remita a grado 0; después, si se resuelve en el transcurso de ≤28 días desde la fecha de comienzo, mantener la dosis. Si se resuelve en >28 días a partir de la fecha del comienzo, reducir la dosis un nivel. Considerar un tratamiento con corticosteroides (p.ej., ≥0,5 mg/kg de prednisolona o equivalente) en cuanto exista sospecha de EPI/neumonitis. En caso de EPI/neumonitis sintomática (grado ≥ 2), suspender permanentemente la administración de ENHERTU. Instaurar de inmediato un tratamiento con corticosteroides (p. ej., ≥1 mg/kg de prednisolona o equivalente) tan pronto se sospeche EPI/neumonitis. Cuando se observe mejoría, reducir gradualmente la dosis de corticosteroides (p. ej., durante 4 semanas).
Neutropenia
Los pacientes tratados con ENHERTU pueden presentar neutropenia grave, incluyendo neutropenia febril. En las 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que recibieron ENHERTU, se notificó una disminución del recuento de neutrófilos en el 30% de las pacientes, que fue de grado 3 o 4 en el 16% de los casos. La mediana del tiempo hasta el comienzo del primer episodio fue de 1,4 meses (rango: 0,3 a 18,2). Se notificó neutropenia febril en el 1,7% de las pacientes.
Se realizará un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento con ENHERTU y también antes de administrar cada dosis y cuando esté indicado clínicamente. En función de la gravedad de la neutropenia, puede que sea necesario interrumpir la administración o reducir la dosis de ENHERTU. En caso de neutropenia de grado 3 (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] <1,0 a 0,5 x 109/l) interrumpir la administración de ENHERTU hasta que remita a grado ≤ 2, después mantener la dosis. Para la neutropenia de grado 4 (RAN <0,5 x 109/l) interrumpir la administración de ENHERTU hasta que remita a grado ≤ 2. Reducir la dosis un nivel. En caso de neutropenia febril (RAN <1,0 x 109/l y fiebre >38,3ºC o fiebre ≥38ºC mantenida durante más de 1 hora), interrumpir la administración de ENHERTU hasta su resolución. Reducir la dosis un nivel.
Disfunción ventricular izquierda
Los pacientes tratados con ENHERTU pueden tener mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular izquierda. Se ha observado disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) con las terapias anti-HER2, incluyendo ENHERTU. En las 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que recibieron ENHERTU, se notificaron dos casos (0,9%) de disminución asintomática de FEVI. El efecto del tratamiento con ENHERTU no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de cardiopatías clínicamente significativas o FEVI <50% antes del inicio del tratamiento.
Evaluar la FEVI antes de iniciar el tratamiento con ENHERTU y a intervalos regulares durante el tratamiento, cuando esté indicado clínicamente. Interrumpir el tratamiento para controlar la disminución de la FEVI. Suspender permanentemente la administración de ENHERTU si la FEVI es <40% o se confirma una reducción absoluta >20% respecto al valor basal. Si la FEVI es >45% y hay una reducción absoluta del 10-20% respecto al valor basal, continuar administrando ENHERTU. Si la FEVI es del 40-45% y la reducción absoluta respecto al valor basal es <10%, continuar administrando ENHERTU y repetir la evaluación de la FEVI en el transcurso de 3 semanas. Si la FEVI es del 40-45% y la reducción absoluta respecto al valor basal es del 10-20%, interrumpir la administración de ENHERTU y repetir la evaluación de la FEVI en el transcurso de 3 semanas. Si la FEVI no se ha recuperado a un valor en el rango del 10% respecto al basal, suspender permanentemente la administración de ENHERTU. Si la FEVI se recupera a valores en el rango del 10% respecto al basal, reanudar el tratamiento con ENHERTU a la misma dosis. Cuando la FEVI sea <40% o la reducción absoluta respecto al valor basal sea >20%, interrumpir la administración de ENHERTU y repetir la evaluación de la FEVI en el transcurso de 3 semanas. Si la FEVI es <40% o se confirma una reducción absoluta >20% respecto al valor basal, suspender permanentemente la administración de ENHERTU. La administración de ENHERTU se suspenderá permanentemente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva sintomática.
Toxicidad embriofetal
ENHERTU puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se debe advertir a las pacientes de los riesgos potenciales para el feto. Se verificará la posibilidad de embarazo en las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con ENHERTU. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y como mínimo hasta 7 meses después de la administración de la última dosis de ENHERTU. Se debe advertir a los pacientes varones con pareja femenina en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ENHERTU y como mínimo hasta 4 meses después de la administración de la última dosis de ENHERTU.
Reacciones adversas
La seguridad de ENHERTU se evaluó en un análisis combinado de 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que recibieron al menos una dosis de ENHERTU (5,4 mg/kg) en los estudios DESTINY-Breast01 y DS8201-A-J101. ENHERTU se administró en infusión intravenosa una vez cada tres semanas. La mediana de duración del tratamiento fue de 7 meses (rango: 0,7 a 31).
Se produjeron reacciones adversas graves en el 20% de las pacientes que recibieron ENHERTU. Las reacciones adversas graves observadas en >1% de las pacientes que recibieron ENHERTU fueron enfermedad pulmonar intersticial, neumonía, vómitos, náuseas, celulitis, hipopotasemia y obstrucción intestinal. Las reacciones adversas tuvieron desenlace fatal en el 4,3% de las pacientes e incluyeron enfermedad pulmonar intersticial en el 2,6% de los casos. Se observaron las reacciones siguientes en el 0,4% de las pacientes: insuficiencia hepática aguda/lesión renal aguda, deterioro general de la salud física, neumonía y shock hemorrágico (cada una en una paciente).
El tratamiento con ENHERTU se suspendió permanentemente en el 9% de las pacientes y la EPI fue el motivo en el 6% de estos casos. Las reacciones adversas requirieron la interrupción del tratamiento en el 33% de las pacientes tratadas con ENHERTU. Las reacciones adversas más frecuentes (>2%) asociadas con la interrupción del tratamiento fueron neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, infecciones de vías respiratorias altas, cansancio, náuseas y EPI. Fue necesario reducir la dosis en el 18% de las pacientes tratadas con ENHERTU. Las reacciones adversas más frecuentes (>2%) asociadas con la reducción de la dosis fueron cansancio, náuseas y neutropenia.
Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥20%) fueron náuseas (79%), cansancio (59%), vómitos (47%), alopecia (46%), estreñimiento (35%), disminución del apetito (32%), anemia (31%), neutropenia (29%), diarrea (29%), leucopenia (22%), tos (20%) y trombocitopenia (20%).
Uso en poblaciones específicas
Para la notificación de SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, contactar con Daiichi Sankyo, Inc. (1-877-437-7763), la FDA (1-800-FDA-1088) o fda.gov/medwatch.
Ver la ficha técnica completa adjunta, incluido el recuadro de ADVERTENCIA, y la guía de medicación.
Acerca de Daiichi Sankyo Cancer Enterprise
La misión de Daiichi Sankyo Cancer Enterprise es aprovechar nuestra ciencia innovadora de clase mundial e ir más allá del pensamiento tradicional para crear tratamientos que proporcionen resultados significativos para los pacientes con cáncer. Nos comprometemos a transformar la ciencia en valor para los pacientes y este sentido del deber transmite todo lo que hacemos. Afianzados por nuestra tecnología DXd de inmunoconjugados (ADC), nuestros potentes motores de investigación incluyen las áreas de biológicos, farmacoquímica y otras modalidades y otros laboratorios de investigación en Japón, así como Plexxikon Inc., nuestro centro de I + D orientado a la estructura de moléculas pequeñas en Berkeley, California. Para obtener más información, visite: www.DSCancerEnterprise.com.
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El grupo Daiichi Sankyo se dedica a la creación y el suministro de medicamentos innovadores para mejorar los tratamientos de referencia y abordar las necesidades médicas diversificadas y no cubiertas de los pacientes a nivel mundial, aprovechando nuestra ciencia y tecnología de clase mundial. Con más de 100 años de experiencia científica y presencia en más de 20 países, Daiichi Sankyo y sus 15.000 empleados en todo el mundo aprovechan un rico legado de innovación y un sólido pipeline de nuevos medicamentos prometedores para ayudar a las personas. Además de contar con una sólida cartera de medicamentos para enfermedades cardiovasculares, según el objetivo de la Visión 2025 del Grupo de llegar a ser “una compañía farmacéutica innovadora global con ventaja competitiva en oncología”, Daiichi Sankyo se centra principalmente en aportar nuevas terapias en oncología, así como en otras áreas de investigación centradas en enfermedades raras y trastornos autoinmunes. Para obtener más información, visite: www.daiichisankyo.com
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Referencias:
[1] Siena S, et al. Annals of Oncology. 2018;29:1108–1119.
[2] Iqbal N, et al. Mol Biol Int. 2014;2014:852748.
[3] Martin, et al. Br J Cancer. 2013;108(3):668-75
[4] Jeong JH, et al. Clinical Colorectal Cancer. Vol 16. No3, e147-52.
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