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Daiichi Sankyo España, S.A.U.

ENHERTU® recibe la designación de Breakthrough Therapy en EE.UU. para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico metastásico con mutación HER2

  • La designación está basada en los resultados del estudio de fase II DESTINY-Lung01
  • Esta es la tercera designación de Breakthrough Therapy (terapia innovadora) que se concede a ENHERTU, lo que destaca su potencial para el tratamiento de diversos tipos de tumores con alteración HER2

Madrid - (19 de mayo de 2020) – ENHERTU® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki) de Daiichi Sankyo Company, Limited(en adelante, Daiichi Sankyo) y AstraZeneca,  ha recibido la designación de Breakthrough Therapy (terapia innovadora, BTD, por sus siglas en inglés [Breakthrough Therapy Designation]) en EE.UU. para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) metastásico cuyos tumores son portadores de una mutación HER2 y que han manifestado progresión de la enfermedad durante o después de una terapia basada en platino. 

El CPNM es el tipo de cáncer de pulmón más frecuente y su pronóstico es especialmente desfavorable en pacientes con enfermedad metastásica, puesto que en estos casos solo aproximadamente entre el 6 y el 10% de los pacientes continuarán vivos cinco años después del diagnóstico.[1],[2] Aproximadamente entre el 2 y el 4% de los pacientes con CPNM presentan mutación HER2.[3],[4]

Cuando la U.S. Food and Drug Administration (FDA) concede una BTD, el objetivo es acelerar el desarrollo y la revisión por parte de las autoridades reguladoras de medicamentos nuevos potenciales que están destinados a tratar una patología grave y abordar una necesidad médica significativa no cubierta. Un medicamento nuevo debe haber mostrado resultados clínicos preliminares prometedores que demuestren una mejoría sustancial en un objetivo clínicamente significativo, respecto a los medicamentos disponibles.

“Nos sentimos alentados por los indicios prometedores de actividad observados con ENHERTU en pacientes con cáncer de pulmón avanzado y mutación HER2,” manifestó Gilles Gallant, BPharm, PhD, FOPQ, Senior Vice President, Global Head, Oncology Development, Oncology R&D, Daiichi Sankyo. “Esperamos con interés trabajar estrechamente con la FDA para investigar la posibilidad de que ENHERTU llegue a ser la primera terapia dirigida a HER2 aprobada para cáncer de pulmón no microcítico.”

“La noticia de hoy ha sido acogida con gran satisfacción, puesto que continuaremos evaluando el potencial de ENHERTU para ayudar a los pacientes con este tipo devastador de cáncer de pulmón,” manifestó José Baselga, MD, PhD, Executive Vice President, Oncology R&D, AstraZeneca. “Los tratamientos dirigidos y las inmunoterapias están demostrando enormes avances, pero sigue existiendo una necesidad médica no cubierta para los pacientes con mutaciones de HER2 que no se benefician de dichas terapias o para aquellos cuya enfermedad continúa avanzando.”

La FDA concedió la BTD basándose en los resultados del estudio de fase II en curso DESTINY-Lung01 en el que se está evaluando actualmente ENHERTU, un medicamento inmunoconjugado (ADC) dirigido a HER2, en pacientes con CPNM metastásico con mutación HER2 y en los datos del ensayo clínico de fase I publicados en Cancer Discovery. Los resultados de un análisis intermedio del estudio DESTINY-Lung01 se presentarán en el programa científico virtual en el encuentro de la American Society of Clinical Oncology de 2020 (ASCO20).

El perfil general de seguridad y tolerabilidad de ENHERTU en el estudio DESTINY-Lung01 en curso es consecuente con el observado en el ensayo clínico de fase I. Los eventos adversos más frecuentes observados hasta la fecha (n=42) son toxicidades gastrointestinales y hematológicas, que incluyen náuseas, alopecia, anemia, pérdida de apetito y disminución del recuento de neutrófilos. Ha habido cinco casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y neumonitis relacionadas con el fármaco en pacientes con CPNM con mutación HER2, todos los cuales fueron de grado 2. No ha habido muertes relacionadas con EPI.

Esta es la tercera BTD que se concede a ENHERTU en EE.UU. y la cuarta designación otorgada de forma expeditiva por las autoridades reguladoras a nivel mundial. La semana pasada, ENHERTU recibió la BTD para pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica no resecable HER2 positivo que han recibido dos o más regímenes de tratamiento previos, incluido trastuzumab.

ENHERTU recibió recientemente la aprobación acelerada en EE.UU. y en Japón de acuerdo con el sistema de aprobación condicional anticipada, para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que han recibido dos o más terapias anti-HER2 previas.

Acerca de HER2

HER2 es una proteína promotora del crecimiento celular, miembro de la familia de receptores de tirosina quinasa,  que está expresada en la superficie de muchos tipos de tumores, incluyendo cáncer gástrico, de mama y pulmón. En algunos tumores, la sobreexpresión de HER2 está relacionada con una alteración específica del gen HER2 que se conoce como amplificación y está asociada generalmente con enfermedad agresiva y un pronóstico más desfavorable.[5]

Se han identificado otras alteraciones del gen HER2 (llamadas mutaciones HER2) en CPNM, en concreto en adenocarcinomas, cono dianas moleculares distintas 4,[6]Aproximadamente entre el 2 y el 4% de los pacientes con CPNM presentan mutaciones HER2, que se han asociado de manera independiente con  crecimiento de células cancerosas y pronóstico desfavorable.3,4

Acerca del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) 
El cáncer de pulmón es la causa principal de mortalidad por cáncer tanto en varones como en mujeres y representa aproximadamente la quinta parte de todas las muertes por cáncer.[7] En EE.UU. se calcula que en 2020 se diagnosticarán 228.820 casos nuevos de cáncer de pulmón y que más de 135.000 personas fallecerán a causa de la enfermedad.[8]

El CPNM representa aproximadamente entre el 80 y el 85% de todos los casos de cáncer de pulmón.[9] En los pacientes con enfermedad metastásica, el pronóstico es particularmente desfavorable, puesto que solamente entre el 6 y el 10% continuarán vivos cinco años después del diagnóstico.1 La introducción de terapias dirigidas e inhibidores de puntos de control inmunitario en los últimos años ha mejorado el panorama del tratamiento para pacientes con CPNM avanzado; sin embargo, es necesario contar con nuevas estrategias para los pacientes que no son candidatos a los tratamientos disponibles o para aquellos cuya enfermedad continúa avanzando.[10] En la actualidad no hay ningún medicamento aprobado específicamente para los pacientes con CPNM con mutación HER2.

Acerca del estudio DESTINY-Lung01

El estudio DESTINY-Lung01 es un ensayo clínico de fase II global, multicéntrico, abierto, con dos cohortes en el que se evalúa la seguridad y eficacia de ENHERTU en 170 pacientes con CPNM  no escamoso, no resecable y metastásico, con mutación HER2 (n=90) o sobreexpresión de HER2 (definida como IHC 3+ o IHC 2+, n=80) que han presentado progresión de la enfermedad tras uno o más tratamientos sistémicos, incluyendo quimioterapia, terapia molecular dirigida o inmunoterapia. La variable de valoración principal es la tasa de respuesta objetiva (TRO). Las principales variables de valoración secundarias son la duración de la respuesta, tasa de control de la enfermedad,  supervivencia libre de progresión y supervivencia global.

Acerca de ENHERTU

ENHERTU (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki solo en EE.UU.; trastuzumab deruxtecan fuera de EE.UU.) es un medicamento inmunoconjugado (ADC) dirigido a HER2 y es el producto líder de la cartera de oncología de ADC de Daiichi Sankyo, así como el programa más avanzado de la plataforma científica de ADC de AstraZeneca.

Los ADC son medicamentos dirigidos contra el cáncer que distribuyen la quimioterapia citotóxica (“carga”) a las células tumorales mediante un enlazador acoplado a un anticuerpo monoclonal que se une a una diana específica expresada en las células tumorales. Diseñado utilizando la tecnología patentada DXd ADC de Daiichi Sankyo, ENHERTU está compuesto por un anticuerpo monoclonal dirigido a HER2 unido a un nuevo inhibidor de la topoisomerasa I (carga) mediante un enlazador formado por tetrapéptidos.

ENHERTU ha sido aprobado para su uso únicamente en EE.UU. y Japón. ENHERTU no ha sido aprobado en la UE ni en otros países fuera de Japón y Estados Unidos para ninguna indicación. Se considera un agente en investigación a nivel mundial para varias indicaciones. No se ha establecido la seguridad y la eficacia para el uso pretendido.

Acerca del programa de desarrollo clínico de ENHERTU

Hay un amplio programa de desarrollo clínico de ENHERTU en curso en todo el mundo, que comprende seis ensayos clínicos pivotales en los que se evalúa la eficacia y seguridad de ENHERTU en monoterapia en diversos tipos de tumores con alteración de HER2, incluyendo cáncer de mama, gástrico y de pulmón. Hay también estudios en curso en combinación con otros tratamientos antineoplásicos, tales como inmunoterapia.

Acerca de la colaboración entre Daiichi Sankyo y AstraZeneca

En marzo de 2019, Daiichi Sankyo y AstraZeneca establecieron un acuerdo de colaboración global para desarrollar y comercializar conjuntamente ENHERTU en todo el mundo, excepto en Japón, donde Daiichi Sankyo mantiene los derechos exclusivos. Daiichi Sankyo será responsable únicamente de la fabricación y el suministro.

Indicación para ENHERTU® aprobada por la U.S. FDA

ENHERTU está compuesto por un anticuerpo dirigido a HER2 conjugado con un inhibidor de la topoisomerasa y está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que han recibido dos o más terapias anti-HER2 previas en el entorno de la enfermedad metastásica. Esta indicación ha recibido la aprobación acelerada basándose en la tasa de respuesta tumoral y la duración de la respuesta. La posterior aprobación de esta indicación puede estar supeditada a la verificación y descripción del beneficio clínico en un estudio confirmatorio.

ADVERTENCIA: ENFERMEDAD PULMONAR INTERSTICIAL y TOXICIDAD EMBRIOFETAL

  • Se ha notificado enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y neumonitis, incluidos casos de desenlace fatal, con el uso de ENHERTU. Se deben vigilar e investigar de inmediato los signos y síntomas, incluyendo tos, disnea, fiebre y otros síntomas respiratorios nuevos o progresivos. La administración de ENHERTU se suspenderá permanentemente en todos los pacientes que presenten EPI/neumonitis de grado ≥ 2.  Se debe advertir a los pacientes de este riesgo y de la necesidad de notificar los síntomas de inmediato.
  • La exposición a ENHERTU durante el embarazo puede causar daño embriofetal. Se debe advertir a los pacientes de estos riesgos y de la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces.
 

Contraindicaciones
Ninguna.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Enfermedad pulmonar intersticial/Neumonitis
Existe la posibilidad de que los pacientes tratados con ENHERTU desarrollen enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluyendo neumonitis, que puede ser grave, con riesgo para la vida o mortal. En los estudios clínicos, de las 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo tratadas con ENHERTU, el 9% manifestaron EPI. La EPI y/o neumonitis tuvieron desenlace fatal en el 2,6% de las pacientes tratadas con ENHERTU. La mediana del tiempo hasta el comienzo del primer episodio fue de 4,1 meses (rango: 1,2 a 8,3).

Se debe advertir a los pacientes que notifiquen inmediatamente los siguientes síntomas: tos, disnea, fiebre y/o cualquier otro síntoma respiratorio nuevo o progresivo. Se controlará a los pacientes para detectar signos y síntomas de EPI y se investigará de inmediato si hay evidencia de EPI. Si se sospecha EPI, evaluar a los pacientes mediante estudios radiológicos. Considerar la consulta con un neumólogo. En caso de EPI/neumonitis asintomática (grado 1), interrumpir la administración de ENHERTU hasta que remita a grado 0; después, si se resuelve en el transcurso de ≤28 días desde la fecha de comienzo, mantener la dosis. Si se resuelve en >28 días a partir de la fecha del comienzo, reducir la dosis un nivel. Considerar un tratamiento con corticosteroides (p.ej., ≥0,5 mg/kg de prednisolona o equivalente) en cuanto exista sospecha de EPI/neumonitis. En caso de EPI/neumonitis sintomática (grado ≥ 2), suspender permanentemente la administración de ENHERTU. Instaurar de inmediato un tratamiento con corticosteroides (p. ej., ≥1 mg/kg de prednisolona o equivalente) tan pronto se sospeche EPI/neumonitis. Cuando se observe mejoría, reducir gradualmente la dosis de corticosteroides (p. ej., durante 4 semanas).

Neutropenia

Los pacientes tratados con ENHERTU pueden presentar neutropenia grave, incluyendo neutropenia febril. En las 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que recibieron ENHERTU, se notificó una disminución del recuento de neutrófilos en el 30% de las pacientes, que fue de grado 3 o 4 en el 16% de los casos. La mediana del tiempo hasta el comienzo del primer episodio fue de 1,4 meses (rango: 0,3 a 18,2). Se notificó neutropenia febril en el 1,7% de las pacientes.

Se realizará un hemograma completo antes de iniciar el tratamiento con ENHERTU y también antes de administrar cada dosis y cuando esté indicado clínicamente. En función de la gravedad de la neutropenia, puede que sea necesario interrumpir la administración o reducir la dosis de ENHERTU. En caso de neutropenia de grado 3 (recuento absoluto de neutrófilos [RAN] <1,0 a 0,5 x 109/l) interrumpir la administración de ENHERTU hasta que remita a grado ≤ 2, después mantener la dosis. Para la neutropenia de grado 4 (RAN <0,5 x 109/l) interrumpir la administración de ENHERTU hasta que remita a grado ≤ 2. Reducir la dosis un nivel. En caso de neutropenia febril (RAN <1,0 x 109/l y fiebre >38,3ºC o fiebre ≥38ºC mantenida durante más de 1 hora), interrumpir la administración de ENHERTU hasta su resolución. Reducir la dosis un nivel.

Disfunción ventricular izquierda

Los pacientes tratados con ENHERTU pueden tener mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular izquierda. Se ha observado disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) con las terapias anti-HER2, incluyendo ENHERTU. En las 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que recibieron ENHERTU, se notificaron dos casos (0,9%) de disminución asintomática de FEVI. El efecto del tratamiento con ENHERTU no se ha estudiado en pacientes con antecedentes de cardiopatías clínicamente significativas o FEVI <50% antes del inicio del tratamiento.

Evaluar la FEVI antes de iniciar el tratamiento con ENHERTU y a intervalos regulares durante el tratamiento, cuando esté indicado clínicamente. Interrumpir el tratamiento para controlar la disminución de la FEVI. Suspender permanentemente la administración de ENHERTU si la FEVI es <40% o se confirma una reducción absoluta >20% respecto al valor basal. Si la FEVI es >45% y hay una reducción absoluta del 10-20% respecto al valor basal, continuar administrando ENHERTU. Si la FEVI es del 40-45% y la reducción absoluta respecto al valor basal es <10%, continuar administrando ENHERTU y repetir la evaluación de la FEVI en el transcurso de 3 semanas. Si la FEVI es del 40-45% y la reducción absoluta respecto al valor basal es del 10-20%, interrumpir la administración de ENHERTU y repetir la evaluación de la FEVI en el transcurso de 3 semanas. Si la FEVI no se ha recuperado a un valor en el rango del 10% respecto al basal, suspender permanentemente la administración de ENHERTU. Si la FEVI se recupera a valores en el rango del 10% respecto al basal, reanudar el tratamiento con ENHERTU a la misma dosis. Cuando la FEVI sea <40% o la reducción absoluta respecto al valor basal sea >20%, interrumpir la administración de ENHERTU y repetir la evaluación de la FEVI en el transcurso de 3 semanas. Si la FEVI es <40% o se confirma una reducción absoluta >20% respecto al valor basal, suspender permanentemente la administración de ENHERTU. La administración de ENHERTU se suspenderá permanentemente en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva sintomática.

Toxicidad embriofetal 
ENHERTU puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se debe advertir a las pacientes de los riesgos potenciales para el feto. Se verificará la posibilidad de embarazo en las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con ENHERTU. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y como mínimo hasta 7 meses después de la administración de la última dosis de ENHERTU. Se debe advertir a los pacientes varones con pareja femenina en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ENHERTU y como mínimo hasta 4 meses después de la administración de la última dosis de ENHERTU.

Reacciones adversas
La seguridad de ENHERTU se evaluó en un análisis combinado de 234 pacientes con cáncer de mama no resecable o metastásico HER2 positivo que recibieron al menos una dosis de ENHERTU (5,4 mg/kg) en los estudios DESTINY-Breast01 y DS8201-A-J101. ENHERTU se administró en infusión intravenosa una vez cada tres semanas. La mediana de duración del tratamiento fue de 7 meses (rango: 0,7 a 31).

Se produjeron reacciones adversas graves en el 20% de las pacientes que recibieron ENHERTU. Las reacciones adversas graves observadas en >1% de las pacientes que recibieron ENHERTU fueron enfermedad pulmonar intersticial, neumonía, vómitos, náuseas, celulitis, hipopotasemia y obstrucción intestinal. Las reacciones adversas tuvieron desenlace fatal en el 4,3% de las pacientes e incluyeron enfermedad pulmonar instersticial en el 2,6% de los casos. Se observaron las reacciones siguientes en el 0,4% de las pacientes: insuficiencia hepática aguda/lesión renal aguda, deterioro general de la salud física, neumonía y shock hemorrágico (cada una en una paciente).

El tratamiento con ENHERTU se suspendió permanentemente en el 9% de las pacientes y la EPI fue el motivo en el 6% de estos casos. Las reacciones adversas requirieron la interrupción del tratamiento en el 33% de las pacientes tratadas con ENHERTU. Las reacciones adversas más frecuentes (>2%) asociadas con la interrupción del tratamiento fueron neutropenia, anemia, trombocitopenia, leucopenia, infecciones de vías respiratorias altas, cansancio, náuseas y EPI. Fue necesario reducir la dosis en el 18% de las pacientes tratadas con ENHERTU. Las reacciones adversas más frecuentes (>2%) asociadas con la reducción de la dosis fueron cansancio, náuseas y neutropenia.

Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥20%) fueron náuseas (79%), cansancio (59%), vómitos (47%), alopecia (46%), estreñimiento (35%), disminución del apetito (32%), anemia (31%), neutropenia (29%), diarrea (29%), leucopenia (22%), tos (20%) y trombocitopenia (20%).

Uso en poblaciones específicas

  • Embarazo: ENHERTU puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se debe advertir a las pacientes de los riesgos potenciales para el feto. Hay consideraciones clínicas para el uso de ENHERTU en mujeres embarazadas o en aquellas que se queden embarazadas en los 7 meses siguientes a la administración de la última dosis de ENHERTU.
  • Lactancia: No hay datos relativos a la presencia de ENHERTU en la leche materna humana, los efectos sobre el lactante o la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante, se debe advertir a las mujeres que eviten la lactancia durante el tratamiento con ENHERTU y hasta 7 meses después de la administración de la última dosis.
  • Mujeres y varones en edad fértil: Pruebas de embarazo: Verificar la posibilidad de embarazo en las mujeres en edad fértil antes de comenzar el tratamiento con ENHERTU. Medidas anticonceptivas: Mujeres: ENHERTU puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ENHERTU y como mínimo hasta 7 meses después de la administración de la última dosis. Varones: Se debe advertir a los pacientes varones con pareja femenina en edad fértil que usen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con ENHERTU y como mínimo hasta 4 meses después de la administración de la última dosis. Infertilidad: ENHERTU puede deteriorar la función reproductora y la fertilidad en varones.
  • Uso en pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de ENHERTU en pacientes pediátricos.
  • Uso en pacientes de edad avanzada: De las 234 pacientes con cáncer de mama HER2 positivo tratadas con ENHERTU (5,4 mg/kg), el 26% tenían ≥65 años y el 5% ≥75 años. No se observaron diferencias generales en la eficacia entre las pacientes de ≥65 años comparado con las más jóvenes. Se observó una mayor incidencia de reacciones adversas de grado 3-4 en las pacientes de ≥65 años (53%) comparado con las más jóvenes (42%).
  • Insuficiencia hepática: En las pacientes con insuficiencia hepática moderada debido potencialmente a una mayor exposición, se vigilará estrechamente el riesgo del aumento de la toxicidad relacionada con el inhibidor de la topoisomerasa.
     

Para la notificación de SOSPECHAS DE REACCIONES ADVERSAS, contactar con Daiichi Sankyo, Inc. (1-877-437-7763), la FDA (1-800-FDA-1088) o fda.gov/medwatch. 

Ver la ficha técnica completa adjunta, incluido el recuadro de ADVERTENCIA, y la guía de medicación

Acerca de Daiichi Sankyo

El grupo Daiichi Sankyo se dedica a la creación y el suministro de medicamentos innovadores para mejorar los tratamientos de referencia y abordar las necesidades médicas diversificadas y no cubiertas de los pacientes a nivel mundial, aprovechando nuestra ciencia y tecnología de clase mundial. Con más de 100 años de experiencia científica y presencia en más de 20 países, Daiichi Sankyo y sus 15.000 empleados en todo el mundo aprovechan un rico legado de innovación y un sólido pipeline de nuevos medicamentos prometedores para ayudar a las personas. Además de contar con una sólida cartera de medicamentos para enfermedades cardiovasculares, según el objetivo de la Visión 2025 del Grupo de llegar a ser “una compañía farmacéutica innovadora global con ventaja competitiva en oncología”, Daiichi Sankyo se centra principalmente en aportar nuevas terapias en oncología, así como en otras áreas de investigación centradas en enfermedades raras y trastornos autoinmunes. Para obtener más información, visite www.daiichisankyo.com.

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Referencias:

[1] Goldstraw P, et al. J Thorac Oncol. 2016; 11(1):39–51.

[2] American Cancer Society. Lung Cancer. Early Detection, Diagnosis and Staging. January 2020.

[3] Campbell JD, et al. Nat Genet. 2016 Jun;48(6):607-16.

[4] Li BT, et al. J Thorac Oncol. 11(3):414-9.

[5] Iqbal N, et al. Mol Biol Int. 2014;2014:852748.

[6] Pillai RN, et al. Cancer. 2017 Nov 1;123(21);4099-4105.

[7] Bray, F, et al. CA: Cancer J. Clin 2018;68:394-424.

[8] American Cancer Society. About Lung Cancer. Key Statistics for Lung Cancer. January 2020.

[9] American Cancer Society. About Lung Cancer. Types of Lung Cancer. January 2020.

[10] Economopoulou P, et al. Ann Transl Med 2018 Apr; 6(8):138.